曲美他嗪联合氯吡格雷对冠心病患者颈总动脉粥样硬化斑块及炎症因子的影响

杨 莉, 孙晓慧, 贺 静, 乌宇亮

(1. 长庆油田职工医院, 陕西 西安, 710201;2. 西安交通大学第一附属医院 心血管内科, 陕西 西安, 710061)

冠心病又称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是导致人类死亡的主要疾病之一，冠心病患者以老年人为主，在中国发病率较高且逐年上升，并呈年轻化趋势[1]。冠心病患者颈总动脉粥样硬化斑块面积的增大幅度能够反映患者冠状动脉的病变程度[2], 应用有效措施溶解患者颈总动脉粥样硬化斑块对改善患者预后具有重要意义。临床上治疗冠心病的方法有药物治疗、介入治疗及手术治疗，针对心功能稳定的患者，药物治疗和介入治疗能发挥稳定的效果[3]。曲美他嗪和氯吡格雷均是临床上治疗冠心病的常用药物，但既往研究中针对两种药物对冠心病患者颈总动脉粥样硬化斑块影响的相关研究较少。本研究探讨曲美他嗪联合氯吡格雷对患者颈总动脉粥样硬化斑块及相关炎症因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月—2018年5月本院收治的冠心病患者共126例，按照随机数字表法分为曲美他嗪组、氯吡格雷组及联合治疗组，患者年龄46～85岁，平均年龄为(64.18±7.66)岁。曲美他嗪组共42例患者，男22例，女20例，年龄49～76岁，平均年龄(63.52±7.05)岁，病程(4.52±1.37)年，纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅰ级17例, Ⅱ级25例; 氯吡格雷组共42例患者，男24例，女18例，年龄46～85岁，平均年龄(65.52±8.45)岁，病程(4.93±1.31)年, NYHA分级Ⅰ级15例, Ⅱ级27例; 联合治疗组共42例患者，男25例，女17例，年龄47～78岁，平均年龄(63.50±7.42)岁，病程(4.79±1.24)年, NYHA分级Ⅰ级19例, Ⅱ级23例。纳入标准: ① 符合《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[4]中冠心病诊断标准，且有心绞痛临床表现者; ② 彩色超声多普勒仪检查显示颈动脉存在粥样硬化斑块者。排除标准: ① 合并其他系统严重疾病或恶性肿瘤者; ② NYHA分级为Ⅲ、Ⅳ级的严重心力衰竭者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属自愿参与本研究。

1.2 研究方法

3组患者均接受常规的基础治疗及对症治疗以改善疾病症状，包括应用钙离子拮抗剂、硝酸酯类药物、他汀类药物及血管紧张素转换酶抑制剂等。曲美他嗪组患者在常规治疗基础上口服盐酸曲美他嗪片, 3次/d, 20 mg/次; 氯吡格雷组患者在常规治疗的基础上口服硫酸氢氯吡格雷片, 1次/d, 75 mg/次; 联合治疗组患者在常规治疗的基础上，按上述剂量及方法联用曲美他嗪及氯吡格雷。

1.3 评价指标

治疗前及治疗6个月后，采用彩色超声多普勒仪检测患者血管内中膜厚度(IMT)、颈总动脉粥样硬化斑块体积、颈总动脉粥样硬化斑块直径及颈总动脉粥样硬化斑块厚度。治疗前及治疗后，采用酶联免疫吸附法测定患者外周血血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，采用硝酸盐还原酶法检测患者外周血血清一氧化氮(NO)水平，采用放射免疫法检测患者外周血血清人内皮素-1(ET-1)水平。治疗6个月后，评估3组患者的疗效，疗效的评定标准为[5]: 患者的心绞痛、胸闷、心慌、呼吸困难等疾病症状消失或基本消失，静息心电图基本恢复正常，则评定为显效; 患者的心绞痛、胸闷、心慌、呼吸困难等疾病症状有所改善，静息心电图有明显改善，则评定为有效; 患者的心绞痛、胸闷、心慌、呼吸困难等疾病症状无改善甚至加重，静息心电图无变化或与治疗前基本无差异，则评定为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 3组患者治疗前后IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度的比较

3组患者治疗后IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度均显著小于治疗前(P<0.01); 治疗后，氯吡格雷组患者IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度均显著小于曲美他嗪组(P<0.01), 联合治疗组患者IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度均显著小于其他2组(P<0.01), 见表1。

表1 3组患者治疗前后IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度比较

IMT: 血管内中膜厚度。与治疗前比较, **P<0.01; 与联合治疗组比较, ##P<0.01; 与氯吡格雷组比较, △△P<0.01。

2.2 3组患者治疗前后血清TNF-α、hs-CRP、NO及ET-1水平的比较

治疗后, 3组患者的血清TNF-α、hs-CRP、NO及ET-1水平均较治疗前显著变化(P<0.01); 曲美他嗪组患者血清TNF-α、hs-CRP及ET-1水平均显著低于氯吡格雷组，血清NO水平显著高于氯吡格雷组(P<0.01); 联合治疗组患者血清TNF-α、hs-CRP及ET-1水平均显著低于其他2组，血清NO水平显著高于其他2组(P<0.01), 见表2。

表2 3组患者治疗前后血清TNF-α、hs-CRP、NO及ET-1水平比较

TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; NO: 一氧化氮; ET-1: 人内皮素-1。与治疗前比较, **P<0.01;

与联合治疗组比较, ##P<0.01; 与氯吡格雷组比较, △△P<0.01。

2.3 3组患者治疗后疗效的比较

联合治疗组患者总有效率高达97.60%, 高于曲美他嗪组的83.30%及氯吡格雷组的81.00%, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

3 讨 论

曲美他嗪是哌嗪类衍生物，是新型长链3-酮酰辅酶A-硫解酶抑制剂，能够调节心肌细胞能量代谢，选择性抑制长链3-酮酰辅酶A-硫解酶，能部分抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，促进心肌细胞的产生，增加心肌细胞对氧利用及氧效价，同时改变人体心肌细胞的有氧代谢，以达到增加三磷酸腺苷(ATP)的生成速度，保护线粒体正常的功能和结构。曲美他嗪能够显著减少由心肌缺血所导致的细胞内酸中毒，减少钙超载，减少自由基及内皮素的释放，保护血管内皮功能; 同时，还能减少心肌细胞凋亡所导致的心肌重构和心功能减退，从而起到保护心肌细胞的作用[6-8]。氯吡格雷是新型二磷酸受体拮抗剂，氯吡格雷经人体吸收后产生的活性代谢物能够选择性地与血小板膜表面的二磷酸受体不可逆结合，抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的活化，抑制血小板的聚集，起到抗凝的效果[9-11]。

表3 3组患者的临床疗效[n(%)]

与联合治疗组比较, *P<0.05。

随着冠心病患者疾病的进展，其颈总动脉IMT和斑块面积随之增厚增大[12]。本研究结果显示, 3组患者治疗后IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度均小于治疗前，氯吡格雷组患者IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度均小于曲美他嗪组，联合治疗组患者IMT、颈总动脉粥样硬化斑块体积、斑块直径及斑块厚度均小于其他2组。上述结果说明三种治疗方案对患者颈总动脉斑块的面积及IMT厚度均有缩小作用，但具体作用效果为联合用药>氯吡格雷>曲美他嗪。分析原因可能为曲美他嗪能够改善患者心血管内氧利用率，从而提高基础治疗调节血脂的效果，而氯吡格雷能够降低外周循环阻力，减少血小板的聚集和黏附，加快斑块消散的进度，两种药物联合使用，协同作用更佳。

TNF-α广泛参与机体的炎性反应，能够促进动脉粥样硬化的发生、发展，同时还能诱导其他细胞因子的释放，进一步促进机体炎性反应的发展。TNF-α是冠心病的危险因素之一，能够预测冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性[13]。hs-CRP能够直接参与冠状动脉硬化斑块的形成，能够反映患者冠状动脉损伤程度[14]。冠状动脉粥样硬化斑块的形成同样是一种炎症反应。本研究结果显示，联合治疗组患者血清TNF-α及hs-CRP水平均低于其他2组，说明两种药物联合使用效果更显著，原因可能与两种药物均能发挥抗炎效果，联用后提高了相互间的抗氧化及抗炎作用，减轻冠脉的损伤。

血管内皮功能受损是各类心血管疾病发生的初期反应及核心环节，患者内皮功能受损能够引起动脉弹性下降及动脉粥样硬化[15]。本研究中，联合治疗组患者血清ET-1水平均低于其他2组，血清NO水平高于其他2组。因ET-1可刺激血管平滑肌细胞增生，加重心肌缺血，而NO能够抑制炎性细胞和血小板黏附聚集，拮抗氧自由基对内皮细胞的损伤。因此，联用曲美他嗪及氯吡格雷能够充分发挥两种药物的各自特点，发挥更好的协同作用。