中国消除艾滋病流行面临的挑战

唐琪，卢洪洲，2

1. 上海市公共卫生临床中心科学研究部, 上海 201508； 2. 上海市公共卫生临床中心感染科, 上海 201508

未经治疗的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染会逐渐发展为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)，最终导致致命的机会性感染及恶性肿瘤的发生。据联合国艾滋病规划署(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS)统计，截至2017年底，全球有 3 690 万例HIV感染者，当年新发180万例，约94万例因AIDS死亡[1]。HIV/AIDS在2017年度全球疾病负担中排名第8，仍是全球最大的公共卫生挑战之一[2-6]，遏制和终结AIDS流行是《“健康中国2030”规划纲要》[7]的重要组成部分和联合国2030年可持续发展目标之一[8-9]。

2019年2月5日，美国提出将在10年内终结HIV流行的目标。美国卫生与公众服务部(U.S. Department of Health and Human Services, HHS)进而详细阐述了在未来5年内将新发HIV感染者减少75%、10年内减少90%的政府计划[10]。近年来，人类在抗击AIDS方面取得了巨大进步，但终结AIDS流行的愿景仍面临重重挑战。本文就中国消除AIDS流行所面临的挑战及应采取的策略进行探讨。

1 中国HIV/AIDS流行的现状及特点

虽然中国在应对HIV/AIDS流行方面确实取得了实质性进展，全国HIV感染率保持在低水平，但在某些特定群体，如男男性行为者(men who have sex with men, MSM)、吸毒者、老年人等关键易感人群[9,11]中流行率仍较高。

国家卫生健康委员会疾病预防控制局和中国疾病预防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention, CDC)最新数据显示，截至2018年底，全国报告HIV/AIDS存活患者 861 042 例，当年新报告HIV/AIDS患者 148 589 例，死亡 38 134 例；其中有关2018年AIDS患者报告发病人数 64 170 人，死亡人数 18 780 人，占当年因传染病死亡总人数的80%，死亡病例数较2017年上升了23%[12-13]。

从地域分布来看，2018年估计存活HIV感染者超过10万例的有3个省(四川省、云南省、广西壮族自治区)，超过5万例的有9个省。在一些HIV感染相对高发的贫困地方，如“三区三州”(“三区”指西藏、新疆南疆四地州和四省藏区；“三州”指甘肃的临夏州、四川的凉山州和云南的怒江州)，依然存在基础设施差，保健人员、产科和儿科医师缺乏，常规孕产妇保健不完善等问题，这些地区如何消除HIV母婴传播，向“零”感染迈进，仍面临挑战[14]。

从传播途径来看[15]，2017年新报告HIV感染病例中性传播占95.1%(其中异性性传播占69.6%，同性性传播占25.5%)。输血传播基本被阻断。经注射吸毒传播得到有效控制，2017年报告经注射吸毒的HIV感染者较2012年下降44.5%，戒毒药物维持治疗的人员中HIV新发感染率从2012年的0.2%下降到2017年的0.03%。母婴传播也得到有效控制，自从全面实施预防艾滋病母婴传播工作，HIV的母婴传播率从2012年的7.1%下降到2017年的4.9%，处于历史最低水平。由此可见，异性性传播是当前影响我国AIDS流行的最主要因素。

经不同传播途径感染HIV的人群存在明显的性别及年龄特点。同性性传播以15～29岁男性为主。2017年哨点监测显示，MSM人群中，感染率为7.3%，且主要发生在青年及学生人群中。异性性传播中，男性以60岁以上为主，女性以15岁以上为主。每年新报告HIV感染病例中，20～29岁年龄组人数最多。老龄人群的HIV感染问题也不容忽视，从2010年的 4 751 例上升到 2017年的 19 815 例。值得注意的是，异性性传播病例以医疗机构发现为主，同性性传播病例以主动发现为主[16-18]。

综上所述，中国HIV流行率保持在低水平，但某些地区流行率较高；不同群体中流行率差异很大；性传播是最常见的传播方式。由此可见，针对MSM、吸毒者、老年人等关键易感人群及流行率较高的特定地区设计和制定包括诊断、治疗、预防、社会支持在内的HIV感染防治综合策略，对中国消除AIDS流行具有重要意义。

2 中国消除AIDS流行所面临的挑战

2.1 筛查和诊断

国际社会在2016年发起“90-90-90”倡议[19-20]，即到2020年让90%的HIV/AIDS患者了解自己的状况，90%知道自己状况的HIV/AIDS患者获得抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)，90%获得治疗者能够得到病毒抑制。模型分析表明，如果到2020年“90-90-90”目标都实现，那么2030年可以在全世界消灭HIV传播。但从目前的国际情况来看，2017年有75%的HIV感染者了解自己的状况，79%知道自己状况的HIV感染者接受了ART，81%获得治疗的感染者得到了病毒抑制。联合国艾滋病规划署驻华代表桑爱玲在第5届艾滋病大会中指出，2017年中国约有74%的HIV感染者了解自己的状况，80%知道自己状况的HIV感染者接受了ART，91%获得治疗的感染者得到了病毒抑制[21]。由此可见，中国在实现“90-90-90”目标方面取得了可喜的进展，但HIV的筛查工作仍是HIV/AIDS防治的重点和难点。

2012―2017年，中国HIV/AIDS患者的复合年均增长率(compound annual growth rate, CAGR)为14.48%，AIDS相关死亡的CAGR为15.83%[11]。从2018年1月起，中国CDC报告的新增HIV感染病例大幅度增加，2018年复合月均增长率(compound monthly growth rate, CMGR)较2017年同比增长12.55%[11]；2012―2018年(2018年统计至9月)月均报告HIV感染例数及AIDS相关死亡例数均呈现增长趋势(图1)，但需要注意的是，这与中国扩大HIV检测人数具有较大相关性。Burki在报告中指出[22]，中国近期新诊断HIV感染者的大幅度增加主要源于HIV受检人数的扩大，这并不一定意味着有更多的HIV新发感染发生。在中国不断加大对HIV感染者的检测力度，实施扩大检测人数策略后，检测人次从2012年的1亿上升到2017年的2亿[15]。

图1 2012—2018年中国HIV感染者月均新发及死亡情况

Fig.1 Monthly average of new HIV infections and AIDS-related deaths in China from 2012 to 2018

虽然中国HIV/AIDS报告数量的上升与全国HIV受检人数扩大有一定关联，但中国人口基数巨大，疫情分布不平衡，扩大HIV的筛查和早期发现HIV感染者仍是中国应对HIV传播的关键[23]。目前，我国检测HIV/AIDS的实验室已覆盖全国98%的县级医疗卫生机构，2017年全国实验室共检测超过2亿人次，发现途径主要为临床机构检测，其中60%～70%来自医院，20%～30%来自自愿咨询(voluntary counseling & testing, VCT)，小部分来自全国监测哨点网络和一些专项调查与科学研究[24-25]。但是上述所有的检测途径中，感染者多为被动发现，其中很多HIV感染者的CD4+细胞数已经低于350/mm3(已进入疾病中晚期)，丧失了早期治疗的机会。另外，尚有不知自己感染状态的感染者，不主动或不愿意到机构接受检查。因此，目前以机构为主的检测方式已不能完全满足尽快发现感染者的需求[26]。实现“90-90-90”最为重要且最为艰难的就是第1个“90”，中国应将重点放在HIV筛查上，更多、更早地发现HIV感染者是新时期遏制中国AIDS流行的关键。

2.2 治疗

目前，对HIV感染者尚无彻底治愈方法，但ART可有效针对HIV进行长期抑制性治疗，成为现阶段治疗HIV感染最有效的手段。研究证实[27-35]，更早开始ART，不仅有助于改善患者的预后，而且能更早抑制病毒的复制，降低HIV传播的风险。21世纪初以来，HIV/AIDS研究界逐渐接受了“体内病毒得到抑制的HIV感染者不会通过性行为传播病毒”的观点。2016年初，“获得预防行动”提出了“检测不到=传播不了”(undetectable=untransmittable, U=U)[36]的口号来倡导这一科学发现。这场运动很快获得了影响力，自发起以来已经得到60个国家的400多个组织的支持。值得注意的是，ART也是预防HIV感染发展为AIDS的有效手段，有助于实现消除AIDS的目标。

2018年12月，中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组联合CDC发布了第4部《中国艾滋病诊疗指南》(2018年版)[37]，该指南对所有HIV感染者推荐立即进行抗病毒治疗，与世界卫生组织(World Health Organization,WHO)等国际指南达成共识。中国接受ART人数从2012年的17.1万人增加到2017年的61.0万人，2017年治疗覆盖率为80.4%，治疗成功率维持在90%以上[15]，但在HIV感染治疗上仍面临以下挑战。

2.2.1 免费ART的局限性虽然“四免一关怀”政策的颁布以及新版艾滋病指南对治疗时机的放宽，让所有具有治疗意愿的HIV感染者均能到指定的医院接受免费ART，但目前国家所提供的免费药物种类相对有限。例如：免费药物不包含整合酶抑制剂；蛋白酶抑制剂仅为克力芝(洛匹那韦/利托那韦)一种；核苷类抑制剂品种较少，故组合的治疗方案相对较少。而国际上，整合酶抑制剂已成为全球各大指南的一线推荐，各类合剂层出不穷[38-39]。另外，治疗时机的放宽也意味着接受ART的人群在扩大，若患者没有良好的服药依从性，则可能造成耐药毒株在人群中的传播。将药物纳入医保有助于进一步提高依从性和抗病毒治疗的意愿，这或将是未来的发展趋势。

2.2.2 立即ART策略被感染者拒绝或中途退出造成该现象的原因很多。从药物治疗角度来看，患者担心药物不良反应和药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)会对人体造成伤害。①多数抗病毒药物的毒副作用明显，降低了HIV感染者生活质量及治疗依从性。腹泻、贫血、脂肪代谢障碍综合征等药物不良反应与HIV感染者生活质量下降相关[40-41]；神经系统不良反应也是影响患者生存质量的因素之一[42]。由此可见，药物不良反应是治疗不依从的独立危险因素[43]。另外，处理不良反应所产生的费用对部分HIV感染者造成严重的经济负担[44]。②随着HIV感染者老龄化以及非传染性疾病负担的增加，联合用药显著增加[45]。至2030年，预测54% 的HIV感染者将会联合用药，其中20%服用3种药物。随着联合用药比例的增加，当前接受一线ART患者中将有53%出现DDI或用药禁忌，继而约40%患者对≥1种推荐的一线ART药物出现长期不良反应，需考虑换药。

2.2.3 寻求AIDS治愈继“柏林病人”之后，近日英国和德国相继出现了“伦敦病人”[46]和“杜塞尔多夫病人”[47]，两位患者同样接受了含有CCR5基因突变的骨髓移植治疗，或可成为第2个、第3个AIDS治愈案例。该研究为造血干细胞移植治愈AIDS提供了新的证据，对CCR5基因的改造有希望成为AIDS功能性治愈的突破口。然而我们也应该意识到，CCR5Δ32突变在人群中非常罕见，干细胞移植的匹配率也很低，该方法在现阶段不具有推广应用的价值。从目前的研究来看，AIDS治愈依然受到挑战，还需要进一步的研究[48-50]。

2.3 预防

性传播是中国HIV传播的主要方式，减少该传播途径一直是中国应对AIDS的关键问题。但在中国发展“十三五”时期，HIV的性传播情况还具备了新的特点：异性性传播人群基数大，控制难度大；MSM感染率更高，不安全性行为比例更高；新型毒品的使用对性传播的控制带来新的挑战等。国际上，HIV暴露前预防 (pre-exposure prophylaxis, PrEP)是抗反转录病毒药物(antiretroviral, ARV)的日常疗法，可以在潜在接触病毒之前保护HIV易感人群免受感染[51]。多数研究证明，PrEP可以将不受保护的性行为者感染HIV的风险降低90%以上，使注射药物的危害降低70%以上[52]。2017 版《加拿大HIV 预防指南》[53]提出PrEP的首选方案为恩曲他滨(emtricitabine, FTC)/富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)片(商品名： Truvada)300 mg/200 mg(1日1 次)，该方案的主要不良反应为对肾功能及骨代谢的影响。目前尚未有相关研究数据可证明除FTC/TDF片以外的其他任何药物可用于PrEP。

虽然PrEP在全球不断开展，但是，其在美国以外的规模和覆盖面仍然非常有限[54]。首先，虽然目前中国不少研究机构已经开展了一些PrEP在HIV高危人群中的有效性和安全性的试点研究，但是Truvada还未被国家食品药品监督管理总局正式批准用于PrEP。其次，Truvada目前在国内的售价较高，在完全自费的前提下能够长期负担的需求者较少。再次，若要使用Truvada达到最佳的HIV感染预防效果，还需要与定期检查及服药相关咨询教育相配套。但是，HIV感染在中国仍被高度“污名化”，感染者在生活、工作等各方面受到严重歧视，这可能会导致与PrEP相关的配套检查和咨询无法有效开展，因而很可能无法达到其在美国的临床试验中所表现出来的防治效果。因此，在中国PrEP目前仍处于起步和试点阶段，其应用推广及基金建立仍面临巨大挑战。

另一方面，AIDS疫苗的研发困难重重。自HIV被发现后，各国研究者都将以往研发病毒疫苗的理念用于HIV疫苗，但能进入临床试验的疫苗寥寥无几，即使进入临床试验，也均在进入临床有效性试验阶段中宣告失败。刚在美国西雅图举行的“反转录病毒和机会性感染”(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI)大会上， Permar团队[55]提出长期发展保护性免疫的免疫策略非常适合与儿科疫苗接种计划相结合，而母乳喂养期的即时保护可通过同时被动给予有效的广泛中和抗体来实现。因此，加强新型被动和主动免疫战略，为在生命的早期阶段结束HIV-1流行提供了新的希望。疫苗对于HIV感染的预防和AIDS的治愈有重要价值，但HIV/AIDS适用性疫苗的研发仍任重道远。

2.4 社会支持

中国在防止艾滋病扩散方面取得了很大的进步，但对HIV感染者的社会歧视仍然是一个重大问题，主要针对易感人群，如MSM、注射吸毒者、性工作者等。歧视与HIV感染者之间存在正相关，即遭受歧视的人被边缘化，更容易感染HIV，而感染HIV的人更容易遭受歧视。HIV感染者不仅在工作单位或学校受到歧视，而且就医也存在问题。

另外，非政府组织(non-governmental organization, NGO)参与度仍显不足。2014年，国务院明确提出要把AIDS防治项目纳入政府购买社会组织服务计划，可见NGO的作用已得到高度重视。但在中国大多数参与AIDS防治的NGO，其身份和地位缺乏法律保障，组织筹资能力较弱，活动主要集中在宣教领域，开展工作的地区也主要在中小城市和农村，其功能的发挥仍具有较大的局限性[56]。

3 中国消除AIDS流行应采取的策略

3.1 诊断

首先需要提高认识，转变观念，进一步完善防治工作机制。其次，需要坚持广泛、深入、持久地开展宣传教育工作，尤其是对老年人、MSM等关键易感人群进行宣教，使HIV感染者可尽早地被发现和诊断。最后，需要加快HIV早期检测的研究，加速实现早期检测技术的转化，使检测变得更加简单、方便和常规。

3.2 治疗

首先，进一步落实“四免一关怀”政策，加大宣教力度，提高HIV感染者治疗意愿，以扩大干预措施的覆盖面。其次，加强感染者ART的管理，提高其服药依从性；制定和扩大计划，以便让中断治疗的感染者重新接受有效的治疗。再次，改善基层人力资源条件，提升基层治疗服务能力，提高治疗数量和质量，并对重点地区的医疗机构进行检测能力、个体化治疗、感染者依从性和耐药问题的专题培训，加强对重点地区和重点人群的工作力度，推广示范区成果。最后，在专家论证的前提下，将抗HIV药物纳入医疗报销与门诊特殊用药范围，这将是对“四免一关怀”政策的有益补充。

3.3 预防

使用有效且经证实的预防干预措施如PrEP，以保护有感染HIV风险的个人。稳步推进PrEP临床试验及试点工作，探索性传播感染门诊与PrEP提供机构合作、初级保健医护人员推广教育、药房供应PrEP药物、医疗保险提供支持等可能的预防策略。

3.4 社会支持

动员和引导多方社会力量参与AIDS的防治工作。政府需加大资金投入和给予政策支持，NGO需发挥社会功能，医护人员需提高医疗水平，民众需提高认识且减少歧视。另外，应发展科学研究，加强科学防治，扩大国际合作与交流，探索AIDS的治愈方法。

4 结语

随着治疗方案的不断创新，AIDS已经从世纪绝症逐渐转变为一种可控、可治的慢性疾病，我们坚信消除AIDS的目标也会在全世界、全社会的努力下尽早实现。但也需要意识到，消除AIDS并不意味着HIV的终结，如果在2030年之前终结AIDS，3 500 万人将在未来30年或更长时间内仍然携带HIV生活，除非找到治愈方法，否则将需要持续的护理和支持。因此，在未来的HIV应对上，应继续寻求HIV感染的治愈手段，并重视针对HIV感染者的长期护理。