参附注射液联合糖皮质激素对脓毒血症患者PCT、NT-proBNP及炎症因子的影响*

2019-06-28李建国李志峰吕明珠张志敏苗丽霞宋亚君

中国中医急症 2019年6期

王翔李建国李志峰吕明珠张志敏苗丽霞宋亚君△

（1.湖北医药学院附属东风总医院，湖北十堰 442000；2.武汉大学中南医院，湖北武汉430077）

脓毒血症是因感染所引起的全身炎症反应，为临床上常见的危重症。据相关数据显示［1］，全球每年有180万以上的重症脓毒血症患者。该病进展速度快、病死率高，若并发感染性休克病死率可高达80%，是重症患者死亡的主要原因之一，因此脓毒血症的治疗一直是临床研究热点。虽然糖皮质激素在重症感染患者中的使用仍有一定的争议，但有临床病例对照研究结果显示糖皮质激素的使用可改善患者脓毒血症预后。大量研究数据显示对于脓毒血症患者单纯进行抗感染治疗远远不够，还应同时关注对免疫系统的调节［2］。参附注射液主要由人参皂苷、乌头碱等活性成分组成，具有较强的维持血压、稳定心率、减轻病理损伤等作用。目前已有研究证实参附注射液联合糖皮质激素治疗重症脓毒血症可改善患者免疫功能、降低炎症因子水平，但就该疗法对N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和降钙素原（PCT）水平的影响研究较少。近年的研究发现NT-proBNP和PCT水平与患者的预后关系密切［3］，因此本研究旨在进一步探讨参附注射液联合糖皮质激素对脓毒血症的作用机制，为该疗法的临床使用提供更充分的理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）纳入标准：《内科学》［4］中脓毒血症的相关诊断；中医辨证符合热毒入营证；经医院伦理委员会批准，病患本人或家属知情同意并签署知情同意书。2）排除标准：合并恶性肿瘤者；存在免疫系统疾病者；半年内使用免疫抑制剂者。

1.2 临床资料选取笔者所在医院2017年5月至2018年5月于湖北医药学院附属东风总医院就诊的脓毒血症患者90例进行研究。以随机数字表法将患者分为两组各45例。对照组男性22例，女性23例；年龄30～75 岁，平均（44.53±3.44）岁；急性生理学与慢性健康评分Ⅱ15～26 分，平均（18.34±1.44）分。观察组男性23 例，女性 22 例；年龄 33～76 岁，平均（44.78±3.50）岁；急性生理学与慢性健康评分Ⅱ15～25分，平均（18.12±1.40）分。两组患者在性别、年龄及急性生理学与慢性健康评分Ⅱ方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法两组均参照《2016年脓毒血症诊疗指南》［5］根据具体情况给予常规抗感染、30 mL/kg晶体液静脉输注液体复苏、以碳酸氢盐纠正酸中毒、以去甲肾上腺素稳定血压、呼吸支持、营养支持、维持血流动力学稳定、药物脏器保护等治疗。在此基础上，对照组患者接受氢化可的松治疗（丽江映华生物药业有限公司，国药准字H20113038）100 mg，临用前以500 mL 5%葡萄糖注射液稀释经静脉注射治疗，每8小时治疗1次，至患者血流动力学稳定［CVP8～12mmHg，MAP≥65mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h），SvO2≥0.7］后减量至 100 mg/d。治疗6d后停药，观察组在对照组基础上联合参附注射液［华润三九（雅安）药业有限公司，国药准字Z51020664］治疗，首次剂量予60 mL静脉注射，后予以60 mL，以20 mL/h速度持续泵入，连用14 d。

1.4 观察指标治疗前及疗程结束后抽取患者外周静脉血对炎症因子、NT-proBNP、PCT及单核细胞表面人类白细胞抗原DR位点水平进行检测，并进行疗效评价及不良反应发生情况分析。1）炎症因子：包括白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-10（IL-10）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以酶联免疫吸附法检测，试剂盒由美国赛默飞世尔公司提供。2）NT-proBNP和PCT：采取化学免疫发光法检测NT-proBNP；经免疫发光法检测PCT水平，相关检测步骤按照试剂盒说明展开，试剂盒为仪器专用配套试剂。3）检测两组单核细胞表面人类白细胞抗原DR位点（HLA-DR）水平，以酶联免疫吸附法检测，试剂盒由美国赛默飞世尔公司提供。4）不良反应发生情况：治疗期间对皮疹、胃肠道反应等不良反应发生情况进行记录。

1.5 疗效标准参考文献［6］拟定。痊愈：细菌学检查、白细胞计数、体征及临床症状均恢复正常。显效：上述指标中仅1项不达标。无效：上述指标不达标项目1项以上。

1.6 统计学处理应用SPSS22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验分析；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎症因子水平比较见表1。治疗后两组TNF-α、IL-18、IL-10 水平均明显降低（P＜0.05），且以观察组降低更为显著（P＜0.05）。

表1 两组炎症因子水平比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同

组别时间 TNF-α（μg/L）IL-18（ng/L） IL-10（ng/L）观察组治疗前 55.33±3.17（n＝45）治疗后 26.43±1.36*△对照组治疗前 55.38±3.24 107.86±10.71 40.98±2.54 85.02±9.18*△ 31.07±1.02*△107.79±10.63 40.82±2.61（n＝45）治疗后 33.82±1.29*90.65±9.56* 37.67±1.54*

2.2 两组PCT和NT-proBNP水平比较见表2。治疗后两组PCT和NT-proBNP水平均低于治疗前（P＜0.05）；且观察组低于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组HLA-DR水平比较见表3。治疗后，两组HLA-DR水平均较治疗前提升（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组临床疗效比较见表4。对照组总有效率明显低于观察组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后PCT和NT-proBNP水平比较（±s）

组别时间 PCT（μg/L） NT-proBNP（pg/mL）观察组治疗前 6.53±1.43 623.43±102.43（n＝45）治疗后 1.43±0.12*△ 223.43±57.53*△对照组治疗前 6.38±1.44 619.53±102.78（n＝45）治疗后 3.23±0.65* 301.33±60.42*

表3 两组治疗前后HLA-DR水平比较（μg/L，±s）

组别 n 治疗前治疗后观察组 45 16.23±3.52 26.98±3.78*△对照组 45 16.69±3.85 20.96±3.91*

表4 两组临床疗效比较（n）

2.5 两组不良反应比较对照组出现疑似药物不良反应3例（6.67%），包括皮肤瘙痒1例、便秘1例、心悸1例。观察组出现疑似药物不良反应2例（4.44%），包括皮肤瘙痒1例、便秘1例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。经停药或降低使用量对症处理后均得到控制。

3 讨论

脓毒血症是机体在受病原微生物感染、创伤或休克等应激状态下而使机体免疫系统过度激活、炎性分子瀑布式释放而引起的全身性炎症反应［7］。该病病情进展快、发展迅速，若得不到及时有效的救治可发展为严重脓毒血症而危及患者性命。目前对于脓毒血症发生、发展的机制尚未完全明确，大部分学者倾向于认为对于该病的治疗应从抑制炎症介质释放、缓解血管内皮细胞损伤、改善凝血功能及恢复免疫功能等多方面着手。本次研究观察组联合应用参附注射液联合糖皮质激素治疗脓毒症患者，取得显著效果，分析如下

3.1 降低患者早期炎症因子水平研究认为［8-10］，过强的全身炎症反应是脓毒症的重要病理机制，病原微生物感染促使机体大量产生炎症介质，并通过级联反应导致机体大量释放炎症介质，其中IL-18是致炎因子，其经作用于自然杀伤细胞、T细胞等而对免疫功能造成损害；同时还参与炎症、感染和细胞调节时的起始免疫反应，其浓度降低有利于机体炎性反应的减轻。IL-10在类风湿关节炎、脓毒血症的发生和发展起到重要作用；而TNF-α浓度增高提示机体炎症水平较高，可促进大量毒素的释放，刺激其他炎症反应的发生，恶化病情。参附注射液有效成分人参皂苷、乌头类生物碱均可有效扩张血管、增加血液灌流量，改善机体微循环，而有利于炎症介质被迅速吸收［11-12］。另外，现代药理学研究表明，参附注射液具有增强细胞代谢功能、清除自由基和减轻炎性反应程度等作用，对多器官起到保护作用，抑制TNF-α等促炎症因子的活化，还能促进IL-10等抑炎症因子的表达，从而达到抑制炎症反应的目的。加上糖皮质激素作为强有力的抗炎药物，对机体炎症反应有明显的抑制作用，从而达到治疗脓毒症的作用［13-16］。

3.2 脓毒血症患者NT-proBNP浓度越高患者预后越差［17］本次研究中，观察组NT-proBNP浓度低于对照组，除了氢化可的松发挥抗炎和抑制免疫等多种药理作用外，参附注射液还发挥增强抗感染能力的作用。动物实验证实［18］，参附注射液可改善脓毒症大鼠血浆中的肌酸、花生四烯酸水平，同时还具有提高大鼠免疫功能和增强抗感染能力作用，两者联用发挥其协通作用，进而减少NT-proBNP浓度。研究显示［19］，PCT浓度与脓毒血症患者预后相关，对脓毒血症严重程度有预测价值。血浆PCT为降钙素蛋白质的前体，产生于甲状腺C细胞，其浓度增高提升脓毒血症病情恶化［20］。本研究中观察组PCT浓度低于对照组。其原因是参附注射液疗效作用，参附注射液中人参主要成分为人参皂苷，具有增强心肌、补元气等效果；而附子主要成分为乌头类生物碱，具有抑制肾上腺素释放、调节免疫力以及改善血液循环的作用，两药相配发挥益气温阳、振奋心阳等效；而氢化可的松则利用激素生理效应，对下丘脑-垂体-肾上腺皮轴反馈抑制，促使脓毒血症患者机体血液循环得到改善，消除炎性因子，从而达到改善患者预后的目的［21］。

3.3 促使HLA-DR表达增高当机体在受到严重感染时，机体炎性介质大量释放，单核细胞表面HLA-DR表达减少，无法发挥其抗原呈递作用，免疫应答受到抑制，增加机体感染易感性，疾病恶化。本次研究结果显示观察组HLA-DR水平提升，据动物实验证实［22］，参附注射液可抑制炎症通路因子κB通路的活化，促使促炎因子和抗炎因子恢复平衡状态，减轻炎症反应，进而促使HLA-DR表达恢复。

综上所述，参附注射液联合糖皮质激素辅助治疗脓毒血症疗效显著，其作用机制可能与减轻炎症反应，提升免疫力，同时降低NT-proBNP及PCT水平，提升HLA-DR水平有关。