Sm-CuI促进芝麻素前体的简易合成

齐燕， 尚万送， 刘永军

(青岛科技大学化学与分子工程学院，山东 青岛 266042)

木脂素类化合物种类众多，是具有广泛生物活性的天然化合物[1-2]，在抗肿瘤、抗氧化、增强免疫力、抗高血压、保肝等传统医药领域具有广泛应用。芝麻素是木脂素类化合物中的一种，分布较广，主要存在于芝麻种子和芝麻油中，很多植物的树皮、心材和果实中也含有少量芝麻素。芝麻素具有较强的抗氧化活性，在生物体内具有降低血清胆固醇、调节脂质代谢、稳定血压、抗氧化、抗衰老和抗癌等多种生理学活性[3-8]。芝麻素是芝麻油的特殊活性成分，含量约0.25%，从芝麻油中提取是芝麻素的主要来源之一[8-11]。此外，还可以利用生物酶催化合成[12]，以及化学方法合成，这些方法主要是从芝麻素双内酯型前体还原制得芝麻素[13-15]。芝麻素及其双内酯型前体如图1所示。

图1 芝麻素及其双内酯型前体Fig.1 Sesamin and its dilactone precursor

芝麻素双内酯型前体现有的合成方法往往存在诸多局限性，如反应操作复杂、产率较低、试剂成本高、底物较不易得或路线冗长等[12-15]。因此，经济有效地合成芝麻素双内酯型前体，是制备芝麻素的关键途径之一。

自从1980年由法国化学家Kagan首次把二碘化钐(SmI2)引入有机合成中以来[16]，钐(Sm)试剂在有机合成中得到了非常广泛的应用，能促进多种类型的化学反应和官能团的转化，并且已被成功地应用于多种天然产物的合成[17]。不过，二碘化钐在使用中存在着一些不足之处，如对空气十分敏感，因而长期保存比较困难，一般是现用现制。另一方面，二碘化钐作为单电子转移试剂，在使用过程中只利用了一个电子。这些都限制了其大规模制备。相比而言，金属钐在空气中较稳定，易于操作，价格也相对便宜，而且有更多的电子可以得到有效的利用。因此，直接把金属钐用于有机合成具有更好的前景[18]。根据我们近期的研究[19]，金属钐可以在碘化亚铜(CuI)的促进下，实现芳香醛与α,β-不饱和酯的双加成反应，一步构筑木脂素结构片段。本文设计并实现了以胡椒醛和马来酸酯为起始原料，在碘化亚铜和分子筛存在下，直接使用金属钐促进制备了芝麻素双内酯型前体。反应过程简单高效，只需经过一步反应即可实现，基本解决了内酯型前体现有的合成方法存在的诸多局限性。

1 研究方法

在碘化亚铜和分子筛存在下，使用金属钐将胡椒醛和马来酸酯室温下还原偶联并原位缩合为芝麻素双内酯型前体，其反应通式如图1所示。

图2 胡椒醛和马来酸酯制备芝麻素前体Fig. 2 Preparation of precursor of sesamin from piperonal and maleates

2 结果与讨论

本文分别从反应条件的优化和反应底物结构的影响两个方面，进行了具体研究，并对所得芝麻素双内酯型前体产物进行了表征。

2.1 反应条件的影响

按照前述的图2所示，首先对反应条件进行了优化，探索了反应温度、反应时间以及其他添加试剂(分子筛等)对反应的影响，见表1。

表1 胡椒醛与马来酸二甲酯加成反应条件优化

注:反应条件为胡椒醛2 mmol,马来酸二甲酯4 mmol,金属钐粉2 mmol,碘化亚铜2 mmol,THF15 mL；a为分离产率；b KI4 mmol；c加入1滴水；d加入4A分子筛1 g

表1中的实验结果表明，在室温反应条件下的反应结果相对比较理想。尽管在较高反应温度下(批次1～2)所需的反应时间比较短，回流温度下只需2 h就能完成反应，但副反应较多，芝麻素前体的产率不好，而且温度越高，反应结果越差。相比之下，低温虽然副反应少，但反应速度太慢，在5 ℃时经过24 h也只能得到24 %的产物，大部分原料没有发生反应，转化率很低。

向反应体系中加入适量碘化钾，可以很好地提高反应效果(见表1, 批次5, 批次9)。不过，水对反应效果的负面影响很大，在含水体系中反应几乎不能发生(批次6)。实验结果表明，加入4A分子筛也对反应有非常明显的促进作用(批次7～9),甚至在有微量水存在下仍可以得到产物(批次8)。如果在反应开始时预先向反应体系中同时加入碘化钾和适量4A分子筛，则芝麻素前体的产率提高最明显，达到78%(批次9)。分析其原因，认为可能是由于4A分子筛吸附了反应过程中生成的甲醇分子[20]，从而有利于反应平衡向产物的成环反应移动。当然，鉴于水对反应的显著不良影响，分子筛进一步除去反应体系残存微量水也会有利于反应。事实上，实验结果显示，如果反应体系中没有4A分子筛存在，会生成相当产量的未关环产物。如图3所示。

图3 无分子筛条件下的未关环副产物Fig.3 By-product with ring-unclosing in the absence of molecular sieves

2.2 反应底物的影响

根据表1的反应结果，初步确立以产率达到78%的反应批次为最优反应条件(表1，批次9)。在此基础上，进一步研究了使用不同结构的马来酸酯与胡椒醛的反应结果。主要包括马来酸二乙酯、马来酸二丁酯以及富马酸二甲酯的反应情况，并与马来酸二甲酯的反应结果进行对比。如表2所示。

表2 胡椒醛与马来酸酯加成反应结果

注:反应条件为胡椒醛2 mmol,马来酸酯4 mmol,金属钐粉2 mmol,碘化亚铜2 mmol,THF15 mL, KI4 mmol, 4A分子筛1 g, 室温, 无水；a为分离产率；b未加入4A分子筛

结果显示，在最优条件下，马来酸二甲酯与胡椒醛反应生成芝麻素前体的产率最好(78%，表2, 批次1；又见表1批次9)。相比之下，马来酸二乙酯、马来酸二丁酯与胡椒醛的反应结果明显下降(批次2～5)。而且，与马来酸二甲酯反应情况不同的是，反应体系中是否加入分子筛，对马来酸二乙酯(批次2～3)、马来酸二丁酯的反应结果影响不大(批次4～5)。这应该是由于二乙酯、二丁酯在最后的成环过程中释放的分别是乙醇、丁醇，而这两种醇的分子体积比较大，可能4A分子筛对其吸附效果相对不明显，因此对成环反应的促进作用下降。此外，表2的结果还表明，反式结构的富马酸二甲酯不能生成相应的芝麻素前体。

2.3 反应机理讨论

应该说，该反应的机理尚不明确。钐类试剂具有非常强的还原偶联能力，相比之下，铜类试剂则催化偶联性能比较突出。由于无论是钐还是铜，都属于内轨型配位，因此，借助于碘化亚铜的催化偶联能力，钐试剂发挥了意想不到的反应性。

由于二碘化钐能促进羰游基与共轭双键的加成反应，因此根据实验结果，反应似乎经历了Michael反应和Baylis-Hillmann反应两个过程的串联反应。碘化亚铜与碳碳不饱和键可以发生配位，从而提高其反应性，这方面研究多有报道[20]，因此，在本文的研究中，碘化亚铜可能发挥了两方面的作用：首先，与马来酸酯的不饱和碳碳键发生配位，并通过dπ-pπ反馈作用增强了其反应活性；其次，通过碘化亚铜与金属钐表面作用促使金属钐被活化，从而强化钐的还原偶联能力。

至于碘化钾的作用，认为可能是对铜及其产生的反应中间体进行配位，通过形成多碘配合物，增强其稳定性和溶解性，使碘化亚铜及其生成的反应中间体能稳定溶解在反应体系中，从而有利于反应进行。

2.4 产物表征

(±)-芝麻素双内酯型前体，白色固体，熔点212～214 °C。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.39～7.24 (m, 6 H) , 6.08 (s, 2 H) , 6.07 (s, 2 H), 5.93～5.92 (m, 1 H) , 5.87 (m, 1 H), 3.96～3.93 (m, 1 H), 3.77～3.74 (m, 1 H);13C NMR (125 MHz, CDCl3)δppm 176.8, 173.4, 138.8, 138.6, 138.0, 136.9, 131.9, 131.3, 130.9, 127.8, 126.9, 124.1, 123.1, 101.2, 81.7, 80.9, 51.9, 46.6; IR (KBr/cm-1)ν3040, 2952, 1774, 1768, 1506, 1450。

3 结语

本文发现了一种全新合成芝麻素双内酯型前体的方法。该方法使用胡椒醛、马来酸酯等基本化工原料为起始原料，在钐试剂及相关反应条件的促进下，一步实现芝麻素双内酯型前体的合成。相比文献方法[12-15]，本反应原料简单易得，双加成的反应过程高效简便，步骤简捷，只需一步反应。反应条件易于实现，而且可以在空气中直接操作，避免了无氧、低温、高温、光照、生物催化等特殊要求。