黑龙江地区云南白药胶囊临床安全性集中监测统计与分析

肖 莹，周继承 ，冯 春 ，罗先国，白玉江

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九六二医院，黑龙江 哈尔滨 150001； 2.黑龙江省大庆市人民医院，黑龙江 大庆 163000； 3.黑龙江省齐齐哈尔市第一医院，黑龙江 齐齐哈尔 161000；4.齐齐哈尔医学院附属第三医院，黑龙江 齐齐哈尔 161000）

云南白药以其特有的止血愈伤作用享誉中外，不仅对跌打肿痛、创伤出血有独特疗效，而且对各科出血症，如咯血、消化道出血、妇科出血、围术期出血、五官科出血等都有显著疗效，同时还具有抗炎消肿、活血散瘀、祛腐生肌等功效，被广泛应用于内、外、妇、儿科及皮肤科、骨科等多种疾病的治疗中，效果满意[1]。云南白药胶囊既保持了散剂的药性，又克服了口感酸涩、剂量不易掌握的缺点，使用方便[2]。随着云南白药胶囊应用范围的不断扩大，偶见不良反应（ADR）／不良事件（ADE）发生，文献也偶有个案报道[3]。为研究云南白药胶囊在临床大样本中发现未知或罕见ADR／ADE的情况，全面认识其安全性。本研究中以黑龙江省内4家医院作为集中监测点。收集服用云南白药胶囊出现ADR／ADE的病例数据，探索影响因素，提出预防措施，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2016年12月黑龙江省内4家医院的多个临床科室接受云南白药胶囊治疗的患者906例。所有患者的给药方案均由各监测医院具体负责本次ADR／ADE监测的医师充分考虑患者的病情、结合用药经验制订，包括云南白药胶囊的用法、用量、疗程、合并用药等。本研究中不进行任何干预。

1.2 方法

研究设计：采用巢式病例对照研究法，以集中监测过程中出现ADR／ADE的患者为“病例”，以未发生ADR／ADE的患者作为“对照”，收集其临床资料及其他特征，进行病例对照研究，探讨云南白药胶囊发生严重ADR／ADE的影响因素。用药期间，详细记录患者信息、药品使用情况，包括药品名称、生产批次、用法、用量、疗程、治疗方案、合并用药、既往史、一般资料等。记录研究过程中发生的任何ADR／ADE，包括特征、发生时间、消失时间、处理措施及转归等信息。对于有既往肝肾功能损伤患者，需在治疗前后加强肝肾功能监测。相关信息由研究者记录到安全性监测病例报告表（CRF）中。

观察时点：根据病情不同，由临床研究者负责确定疗程。在治疗期间，需每天记录ADR／ADE发生情况；治疗结束后第14天随访，观察迟发性ADR，并嘱患者在此期间一旦出现ADR／ADE，需主动报告。随访方式以电话问询为主。

1.3 统计学处理

2 结果

结果见表1至表6。不良反应评定专家委员会从收集到的22例ADR／ADE中最终判定出1例与使用云南白药有关，发生率约为0.11%，发生时间为服药后24h内。

表1 各研究中心入组情况及科室分布（例）

表2 云南白药胶囊的使用情况

表3 治疗期间合并用药情况[例（%）]

表4 不良事件发生时间分布[例（%）]

表5 不良事件分析[例（%）]

表6 ADR／ADE疾病分类（例，n=22）

3 讨论

云南白药在伤科止血、活血化瘀、镇痛抗炎、愈伤等领域有显著疗效。张强等[4]通过骨折患者口服制剂的临床研究发现，云南白药胶囊在促进多种骨折愈合方面疗效明显优于安慰剂，可明显加快骨折愈合，促进康复，且具有较高的药物经济学价值。宫斌等[5]研究发现，云南白药能显著提高家兔血小板聚集强度，明显降低大鼠血浆中前列环素（PGI2）水解产物6酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的含量，具有明显的止血作用。此外，云南白药能延缓二甲苯所致耳廓水肿形成，并能加速微血流；大鼠肠系膜微循环观察发现，云南白药能对抗高分子右旋糖酐所致血流减慢及红细胞聚集。提示云南白药具有止血和活血的双向调节作用。

云南白药的作用机制可能包括以下几方面：①明显缩短凝血时间和凝血酶原转化时间，诱导血小板聚集及其成分的释放，同时升高血小板的活化率及增强血小板表面糖蛋白的表达[6-8]；②通过增强巨噬细胞的吞噬功能，明显增强机体的抗炎消肿作用；③促进机体碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子的表达，促进伤口愈合[9]。

云南白药胶囊剂在临床广泛应用于治疗上消化道出血、内痔出血、慢性结肠炎、早期肝硬化、浅表性胃炎等[10-11]。但随着其在临床应用范围和应用人群的不断扩大，其ADR／ADE也相应增加。在实际应用中，云南白药导致的ADR／ADE，尤其是致过敏反应病例中，发现大部分患者有青霉素、磺胺类药物和云南白药过敏史。而云南白药致ADR／ADE的机制主要包括用药剂量过大时某些成分引起的毒性反应及机体与处方成分之间的抗原-抗体反应等。因此，应选择正确用药人群，严格按说明书用药，尤其关注患者的用药史和过敏史，加强用药指导与用药监测[7]。

根据以上用药情况分析，为合理应用云南白药，避免和减少ADR／ADE的发生，建议：选择合适的用药人群，用药前医师应详细了解患者用药史，尤其是有青霉素、磺胺类药物和云南白药过敏史的患者更应慎用或禁用；严格按药品说明书用药，禁止超适应证、超剂量用药[12]；一旦出现ADR／ADE，应避免再次用药；加强医疗机构和药店对云南白药胶囊的管理与用药指导。

中成药在上市前的临床研究中受样本量少、用药限制严格、受试人群固定等特点的限制，很难对药物的安全性做出深入而有效的评价。因此，加强中成药上市后的安全性再评价尤为重要。目前上市后的ADR／ADE监测主要有自发呈报系统、强制性报告系统、医院集中监测、基于药物流行病学的病例对照研究、队列研究等[13]。医院集中监测是指在一定时间（数月或数年）、一定范围内（一家或多家医院，某地区或多个地区，甚至是全国范围内）详细记录某一药品的使用情况和ADR／ADE发生情况，以研究其ADR／ADE的发生规律和影响因素[14]。巢式病例对照研究法被认为是目前较适合于此类研究的药物流行病学方法，在对一个已确定好的队列进行随访观察的基础上，将传统的病例对照研究和队列研究要素进行组合，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的设计思路相关影响因素进行研究[15]。在中成药上市后安全性评价中，对发生率小的ADR／ADE评价可以采用病例对照研究法。

本次研究证实了云南白药胶囊在合并用药的情况下，安全性较高，治疗的同时虽偶见胃肠道和过敏等ADR／ADE，但发生率极低且临床症状轻微。因此，医师应严格遵守不超适应证用药原则，同时仔细询问患者用药史、过敏史、患者生活习惯及合并用药等情况，对于初次使用该药的患者，应密切观察是否出现不适反应，以避免发生ADR／ADE，保障用药安全。