甲磺酸伊马替尼药品不良反应文献分析

蒋同勇，梁茂本

（南京医科大学附属淮安第一医院，江苏 淮安 223300）

甲磺酸伊马替尼为首个上市并应用于临床的酪氨酸激酶抑制剂，能高度选择性抑制酪氨酸激酶（包括BCR-ABL融合蛋白、c-kit蛋白和PDGFR-α蛋白）与底物磷酸化和一系列信号传导，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。其用于靶向治疗慢性粒细胞白血病（CML）较成功。目前已作为治疗CML、胃肠间质瘤（GIST）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的一线用药。为了解该药的安全性，本研究中收集并分析了2003年1月至2018年6月国内公开报道的伊马替尼所致药品不良反应（ADR）相关文献资料46篇（49例）。现报道如下。

1 资料与方法

利用中国医院数字图书馆、维普医药信息资源服务系统、万方数据医药信息系统，以 “伊马替尼”或“格列卫”为主题词检索2003年1月至2018年6月国内公开报道的甲磺酸伊马替尼所致ADR文献46篇，来自30种国内期刊，合计49例报道（核对原文均为个案报道）。分析患者的性别与年龄分布、原发疾病分布及临床表现类型。

2 结果

2.1 患者性别与年龄

结果见表 1。49例 ADR患者中，男 29例（59.18% ），女 20 例（40.82% ）；年龄 26 ～81 岁[1-2]，平均（55.05 ±14.22）岁；死亡 3 例[3-5]。

表1 甲磺酸伊马替尼致ADR患者的性别与年龄分布

2.2 原发疾病

结果见表2。

2.3 ADR临床表现类型

结果见表3。

表2 甲磺酸伊马替尼致ADR患者原发疾病分布情况（n=49）

3 讨论

由表1可见，随着患者年龄的增长，ADR发生率越来越高，特别多见于50岁以上患者（32例，65.31%），其中老年患者（≥61 岁）16例（32.65%），3 例死亡患者年龄分别为 50 岁[5]、70 岁[3]和 72 岁[4]。张颖等[3]报道，患者，女，70岁，因诊断为CML（急变），选择甲磺酸伊马替尼200 mg（每日2次）治疗。服药当日患者述皮肤瘙痒，予西替利嗪口服后症状缓解。服药后第8日，患者再次感到皮肤瘙痒，体格检查见全身皮肤潮红、水肿，可见糠状细碎脱屑，呈红皮病的临床表现，立即静脉注射地塞米松10 mg（每日1次），5 d后患者症状缓解，停用地塞米松。服药第16日体格检查发现，患者全身皮肤散在针头大红色斑疹，压之褪色，类似麻疹，再予地塞米松（用法剂量同前）。服药第18日患者开始出现双手及面部皮肤大面积剥脱，停用伊马替尼，继续予以地塞米松，并给予预防感染、对症支持治疗，加强护理。服药后第22日，患者因重症肺炎导致呼吸循环衰竭死亡。年龄较大患者ADR发生比例较高，可能是因为随着年龄的增长人体各脏器功能减退，甲磺酸伊马替尼在血液循环中的药物清除能力下降导致药物蓄积，进而增加ADR的发生风险。

表3 甲磺酸伊马替尼致ADR临床表现类型（n=240）

由表2可见，CML患者服用甲磺酸伊马替尼发生ADR的比例最高（55.10%），这可能与该药最早应用于CML的治疗有关。49例ADR中有3例患者合并乙型肝炎。赵攀等[4]报道，患者，男，72 岁，确诊 CML（慢性期），BCR-ABL融合基因阳性（P210）。既往慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，给予患者口服伊马替尼400 mg（每日1次）治疗。用药至第11个月患者开始出现乏力、腹胀、纳差、尿黄、肤色发黄，转氨酶及胆红素大幅升高，凝血酶原时间大幅延长，腹部B型超声检查示肝脏体积缩小，包膜欠光滑，门静脉内径1.4 cm，腹盆腔积液，“小三阳”，HBV-DNA 定量 9.25 ×105copies／mL。重症肝炎考虑为乙肝病毒再激活后导致的肝功能损害。立即停用伊马替尼，加用恩替卡韦联合阿德福韦酯抗病毒治疗，同时予保肝、退黄、输注新鲜血浆等支持治疗，但患者肝功能损害病情进行性恶化，3周后死亡。建议临床医师应用甲磺酸伊马替尼过程中应注意询问患者的既往史，对于有肝、肾基础疾病的患者，应仔细权衡利弊后决定是否使用该药，并加强监护；一旦出现ADR应及时停药并对症治疗。

皮肤及其附件的ADR也多有报道[5-7]。口服甲磺酸伊马替尼有31%～44%的患者出现皮肤反应[8]，最常见的为麻疹样药疹。由表3可见，皮肤及其附件ADR的发生率最高，且通常呈剂量依赖性，与国外报道一致[9]。胡荣毅等[7]报道，患者，女，48岁，因胃间质瘤术后约1个月发现肝脏占位性病变，给予甲磺酸伊马替尼片400 mg口服（每日1次）。约1个月后胸背部出现稀疏鲜红色斑疹、丘疹，针尖大小，轻痒，自行口服抗过敏药后皮疹部分消退，留下小片状淡褐色色素沉着斑。5 d后全身皮疹再发加重，绿豆大小，密集分布，伴剧烈瘙痒，全身皮疹迅速融合，弥漫潮红、肿胀，尤以肢端为甚，行动受限，自觉皮肤灼热，全身皮疹表面密集糠状或叶片状脱屑。停服甲磺酸伊马替尼，给予对症治疗，全身皮疹明显好转。患者再次自行口服甲磺酸伊马替尼片200 mg（每日2次），服药后全身皮疹迅速加重，弥漫潮红，四肢远端皮肤高度肿胀，无法行走，剧痒，伴发热（38.5℃），不思饮食，肢体乏力。双颌下、双腹股沟可触及多枚蚕豆至鹌鹑蛋大小肿大淋巴结。头面部、躯干、四肢弥漫性潮红斑，表面潮湿，其上覆密集糠状或灰白叶片状鳞屑。双小腿、双足背、手掌红斑表面渗液明显，高度肿胀，压痛阳性。颈项、外阴、腹部、臀部见多处线状裂隙，点状、斑片状糜烂或类圆形浅溃疡，表面清洁。口唇较多灰白色分泌物，双眼睑轻度外翻。但甲磺酸伊马替尼对皮肤损害的机制目前尚不清楚，可能与伊马替尼本身的药理学作用有关，也可能是伊马替尼导致的超敏反应。

甲磺酸伊马替尼对神经系统的损害主要表现为乏力、头昏或头痛、肌力下降或肌肉疼痛等，其引起周围神经病变国内外只有2例报道[10-11]。王博等[12]报道，患者，男，59岁，有乙型肝炎病史20年，确诊为GIST，并行肿瘤切除术，术后为防止肿瘤复发，规律服用甲磺酸伊马替尼400 mg（每日1次），服药5周后，出现乏力加重，伴恶心厌食，同时出现腹痛、皮肤及巩膜黄染。诊断为乙型肝炎重叠戊型肝炎，虽采取保肝、降血氨、降黄等对症治疗，病情未见好转，后出现昏迷，全身皮肤及巩膜重度黄染；肝掌阳性；双大腿内侧、会阴部及肘部大片皮下瘀斑，四肢明显水肿；全腹肌紧张，移动性浊音可疑阳性。诊断为急性肝功能衰竭（药物性）、肝性脑病。进行人工肝治疗，病情逐渐加重，遂行肝移植，患者于术后4周痊愈出院，其肝肾功能、凝血功能指标基本恢复正常。

甲磺酸伊马替尼对呼吸系统的损害主要表现在肺部感染率较高，临床应重视。穆维静等[13]报道了1例59岁男性患者，6个月前确诊为CML，口服甲磺酸伊马替尼400 mg（每日1次）治疗。感冒后患者出现活动后气短，逐渐加重，胸部CT检查提示间质性肺炎，结合病史及相关检查，考虑为甲磺酸伊马替尼所致，遂停用。该药对心血管系统的损害较严重，甚至危及生命，其主要临床表现见表3。刘娜等[14]报道，患者，女，39岁，因CML（急变期）口服甲磺酸伊马替尼胶囊400 mg（每日2次），1 d后出现胸闷，2 d后早晨症状加重，呼吸加快，坐起后症状缓解，午后诉胸闷憋气加重，呼吸急促，伴双侧胸痛，端坐位后仍无缓解，CT显示心包、双侧胸腔积液[14]。

此外，张静[15]报道了1例男患者，因CML（急变期）口服甲磺酸伊马替尼 600 mg（每日1次），即出现白细胞、血小板及红细胞降低，后用量减至300 mg（每日1次），白细胞、血小板及红细胞仍持续降低。高华强等[16]报道了1例CML口服甲磺酸伊马替尼600 mg（每日1次），引起急性肾功能衰竭。

综上所述，甲磺酸伊马替尼的ADR主要表现为全身性损害及呼吸系统、消化系统、心血管系统等病变，临床用于治疗心功能不全、严重肝肾功能不全等患者时应密切注意，一旦出现ADR应及时停药并对症治疗。