125I放射性粒子治疗老年口腔鳞癌患者的近期疗效观察*

丁浩南 韩 琨 丁紫雪 孟 箭

头颈部恶性肿瘤根据病理学分型80%以上是鳞状细胞癌，治疗方法通常采用手术、放疗、化疗等综合序列治疗[1]。老年患者因为常常合并多种基础疾病，使得口腔癌的治疗更加复杂，常常无法耐受手术治疗。靶向治疗近年来逐渐应用于晚期口腔癌的治疗[2,3]。放射治疗是重要的辅助治疗方法，但是外照射放疗因其可能产生的放射性口腔炎、颌骨骨髓炎等的不良反应，限制了其在临床的应用。近年来，放射性粒子植入技术在治疗口腔颌面部恶性肿瘤方面取得了一定进展，Khalilur R等[4]的研究显示，组织间近距离放疗的晚期舌鳞癌患者，原发灶的5年控制率达到了86%，且并无发生与放疗相关的急性严重并发症。本研究采用125I放射性粒子植入联合尼妥珠单抗治疗老年晚期口腔癌取得了较好的临床效果，现报道如下。

1.对象和方法

1.1 研究对象 选择2016年6月至2018年6月于徐州市中心医院口腔科就诊的老年口腔癌患者12例，男性9例，女性3例，年龄67～81岁，中位年龄72岁。治疗前组织病理学诊断均为鳞癌，其中III期4例，IVa期5例，IVb期3例。

1.1.1 入选标准 ①均自愿参加并签署知情同意书；②经组织病理学确认为鳞状细胞癌；③全身条件差难以耐受手术、局部病灶无法切除、术后复发转移者或患者拒绝接受外放疗及根治性手术；④一月内未接受其他治疗；⑤年龄65岁以上，性别不限；⑥Kamofsky评分60分以上，ECOG生活质量评分：0～3分；⑦预计生存时间≥6个月；⑧白细胞≥3×109/L，血红蛋白≥90g/L，血小板≥100×109/L，肝、肾功能无明显异常，肝胆胰脾超声检查基本正常。

1.1.2 排除标准 ①罹患其它恶性肿瘤者；②近1月内接受过其它药物实验的受试者；③一个月之内接受过其他药物治疗和手术治疗；④孕妇或哺乳妇女或研究观察期内拒绝避孕的生育期女性；⑤有严重的过敏史或特异性体质者；⑥严重肺部或心脏疾病史者；⑦非原发肿瘤(入选时原发肿瘤已治疗结束≥3年者除外)；⑧放射性治疗不宜(如血液病等)及有麻醉禁忌患者；⑨病灶范围广泛；⑩肿瘤部位有活动性出血、坏死或溃疡。

1.2 治疗方法

1.2.1 数字化模板引导125I放射性粒子植入插植操作在全麻下进行。将预先设计制作好的个体化模板佩戴在患者治疗区的体表，模板对位后，检查模板与体表的吻合程度，通过调整头位和模板位置达到模板与治疗区准确对位，以保证插植针准确定位。插植针通过模板上带有定位和定向信息的针道经皮穿刺达到预定深度，最后按预计划植入125I粒子。

1.2.2 尼妥珠单抗给药方案 粒子植入前后使用尼妥珠单抗(泰欣生，北京百泰生物药业有限公司提供)200mg，每周1次，连用六周。治疗前1天起给予口服地塞米松8mg，晨起顿服，连用3天。治疗期间每3日监测一次血常规，每周期结束前后复查肝功能、肾功能、血糖含量、尿常规及粪便常规。

1.2.3 临床疗效评价 采用RECIST评价标准[5]，以瘤体直径变化来衡量疗效，分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial remission，PR)，疾病进展(progressive disease,PD)，疾病稳定(stabledisease,SD)。有效率(response rate,RR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rates,DCR)=CR+PR+SD。不良反应评价按CTC 3.0 版标准[6]。

2.结果

平均每例患者植入32.5颗粒子，术后随访8个月～20个月。在12例患者中，CR3例，PR7例，SD2例。

表1 12例口腔鳞癌患者的近期治疗效果

主要的不良反应包括白细胞减少、恶心、呕吐、局部出血、放射性黏膜炎等，治疗过程中无严重的放射性损伤和急性并发症的发生。

3.讨论

鳞状细胞癌是头颈部恶性肿瘤中最常见的病理类型，其进展快、恶性程度高、预后效果较差。首选治疗手段为手术治疗，因容易向区域淋巴结转移且极易复发，常需结合外照射放疗[7]。许多患者在就诊时已经处于临床III期或IV期，并且发病也主要发生于40岁以上的中老年人[8]。老年口腔癌患者常常合并有复杂的基础疾病，且暴露于危险因素，如：酒精、烟草等的时间也较长，治疗方案的选择较年轻口腔癌患者也更复杂[9]。患者的肿瘤临床分期与全身状况等都成为手术及外放疗治疗方案选择的限制性因素。

外照射放疗常会产生皮肤纤维化、口腔黏膜溃疡以及颌骨骨髓炎等不良反应，限制了该治疗方式在临床的应用。125I放射性粒子属于组织间植入近距离放疗，更能满足这种对于高度“适形”的要求，该治疗方法创伤小，对周围正常组织几乎不产生放射不良反应，适用于肿瘤晚期或身体条件较差的患者。以往的研究发现，125I放射性粒子植入对头颈部腺源性恶性肿瘤有着良好的局部控制作用[10]，目前关于放射性粒子植入治疗头颈部鳞癌的临床报道较少见，Zhu L等[11]的研究结果显示，单纯125I粒子植入治疗复发性头颈鳞癌，总有效率为73.7%，是可行且安全的治疗方法，局部控制效果较好。

尼妥珠单抗是针对EGFR信号通路的靶向治疗药物，EGFR在头颈部鳞癌的过表达率约为90%[12]。作为批准上市的全球第一个人源化的单克隆抗体药物，Ⅰ-Ⅱ期临床研究显示，头颈鳞癌患者接受高剂量尼妥珠单抗单药治疗(200和400 mg)后，87.5%的患者肿瘤缓解，其中9例为完全缓解[13]。Sundvall M等[14]的研究表明，EGFR抑制剂可以用于治疗无手术指征的晚期头颈部鳞癌患者，且具有很强的放射增敏作用。体内外试验都证实了尼妥珠单抗可以阻断EGFR介导的信号传导通路，对肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移起到抑制作用[15]，并具有很强的诱导肿瘤细胞凋亡，以及抗肿瘤血管生成等作用，可以提高疾病控制率和生存率。同时，对抑制肿瘤细胞、增强放化疗活性有重要作用。临床试验发现，由于尼妥珠单抗对正常组织表现出低亲和力，其引起不良反应的发生率和程度也较低[16]。

本研究采用125I放射性粒子植入联合尼妥珠单抗治疗无法手术的老年口腔鳞癌患者，获得较好的近期疗效，具有一定的临床推广应用价值。但本研究还限于初步临床经验总结，还需要进一步研究，并延长随访时间，观察远期疗效。