老年2型糖尿病患者认知功能障碍影响因素分析

修双玲，孙丽娜，穆志静，韩青，胡伟

(首都医科大学宣武医院内分泌科，北京 100053)

随着糖尿病患病率不断增高，与其相关的并发症对个人和社会造成了沉重的负担，其中糖尿病肾脏疾病的发病率达25%～40%，已成为终末期肾病的主要病因[1]。研究表明慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是认知功能障碍和痴呆的危险因素[2,3]。一项关于社区老年人研究结果表明CKD患者估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)与认知功能障碍风险增加显著相关[4]。而糖尿病患者较无糖尿病患者更易出现认知功能障碍，痴呆风险显著增高[5]。目前治疗痴呆的药物并不多，因此确定影响糖尿病患者认知功能障碍的因素很重要。本研究的目的是探索老年2型糖尿病患者认知功能障碍的影响因素，以期为早期预防提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年6月至2018年5月首都医科大学宣武医院内分泌科2型糖尿病患者204例，根据简易版蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表结果分为认知功能障碍组98例和认知功能正常组106例。纳入标准：年龄≥60岁；符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准中2型糖尿病诊断标准[6]。排除标准：严重感染和糖尿病急性并发症；患精神疾病、脑炎和帕金森病；甲状腺功能异常；酗酒、药物滥用者；急性脑血管病发病≤3个月或听力言语障碍不能配合检查。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床指标检测 测定患者身高和体质量，并计算体质量指数(body mass index，BMI)。禁食8 h后空腹抽肘静脉血测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、 糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)、空腹胰岛素、空腹C肽、甘油三酯(triglyce-rides,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、 低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿酸(uric acid,UA)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

慢性肾脏病流行病学合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)计算eGFR水平。eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)判定为肾功能不全[3]。留取2次晨尿测尿白蛋白肌酐比(urine albumin/creatinine ratio,UACR)，UACR均>30 mg/g定义为蛋白尿[7]。胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，IRI)：空腹血糖(mmol/L)× 空腹胰岛素(mU/L)/22.5[8]。

1.2.2 认知功能测评 由经过规范化培训的一名专业人员采用MoCA量表对患者进行认知功能评估。此量表主要评估注意力、执行能力、语言、记忆、抽象思维、计算力和定向力。教育程度≤12年总分加1分。总分共30分，总分<26分为认知功能障碍，总分≥26分为认知功能正常[9]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者临床资料比较

2组患者性别、糖尿病病程、HbA1c、UACR、 IRI、 CRP、 IL-6、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变比例等差异无统计学意义(P>0.05)。相比认知功能正常组，认知功能障碍组患者年龄、骨质疏松和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)比例高，MoCA分值和受教育时间低，差异均具有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.2 多因素logistic回归分析认知功能障碍的影响因素

以是否发生认知功能障碍为因变量，以组间比较有差异的因素为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示，年龄(OR=1.05, 95%CI1.01～1.10；P=0.011)和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)[OR=2.15, 95%CI1.08～4.26；P=0.029]为老年2型糖尿病患者认知功能障碍的独立危险因素。具体见表2。

3 讨 论

本研究表明老年2型糖尿病患者认知功能障碍的患病率为48.04%(98/204)。年龄和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)是老年2型糖尿病患者认知功能障碍的独立危险因素。既往以eGFR为判定标准探索CKD与认知功能关系的研究结果并不一致。有研究结果表明eGFR低水平与认知功能下降或痴呆风险增加相关[10，11]，而有的研究结果表明eGFR水平与认知功能并无关系[12，13]。CKD和认知功能障碍关系的确切机制目前尚不清楚。一方面可能原因是两种疾病有共同的血管危险因素，如糖尿病、高血压、高血脂等。而肾脏和大脑是终末器官，解剖和血流动力学相似，因此均易受血管危险因素损害[14]。研究表明两种疾病患者小血管疾病、脑白质变性、微出血患病率很高[15，16]，而炎症、氧化应激、小血管疾病、脑白质变性也可能是导致认知功能障碍或痴呆的潜在机制[17，18]。另一方面是尿毒症的直接效应[17]。相比健康人，尿毒症患者大脑中认知区域相关毒素浓度约高10倍[19]。Ishimura等[20]研究结果显示，CKD是2型糖尿病患者出现心血管或脑血管疾病的危险因素，肾功能不全会加重动脉粥样硬化疾病进展，而心脑血管疾病与认知功能障碍显著相关。

表1 2 组患者临床资料比较

BMI: body mass index; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; SCr: serum creatinine; UACR: urine albumin/creatinine ratio; eGFR: estimated glomerular filtration rate; IRI: insulin resistance index; CRP: C-reactive protein; IL-6: interleukin-6; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale.

表2 多因素logistic回归分析2型糖尿病患者认知功能障碍的危险因素

Table 2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors associated with cognitive dysfunction of type 2 diabetes mellitus patients

Factor BSEWald χ2OR(95%CI)P valueAge0.0520.0216.421.05(1.01-1.10)0.011eGFR<60ml/(min·1.73 m2)0.7640.3494.7942.15(1.08-4.26)0.029Gender0.1060.3080.1191.12(0.61-2.03)0.730Osteoporosis0.3900.4310.8201.47(0.64-3.44)0.365

eGFR: estimated glomerular filtration rate.

与既往研究一致，本研究也表明年龄是认知功能障碍的独立危险因素。Launer等[21]的研究结果显示痴呆常发生在65～70岁，年龄每增加5岁，痴呆风险增加一倍。随着年龄增长，大脑逐渐退化，老年痴呆人群的大脑经常同时出现血管性和神经退行性改变。糖尿病患者较无糖尿病患者随年龄增长痴呆风险显著增加，可能原因是糖尿病患者合并大血管及微血管病变与认知功能障碍密切相关[22]。

总之，糖尿病患者认知功能障碍是多因素、多环节作用的结果，其病理生理机制尚未完全清楚。危险因素包括血糖控制水平、胰岛素抵抗、糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)形成、糖尿病并发症、炎症介质等[22]。本研究未发现糖化血红蛋白水平、糖尿病并发症和炎症指标与认知功能障碍相关，主要原因可能是样本量小，未来需更大样本的研究去探索。同时本研究不能判断肾功能与认知功能障碍的因果关系，后期需前瞻性研究去证实。

综上所述，本研究表明年龄和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)与老年2型糖尿病患者认知功能障碍发生显著相关，提示2型糖尿病患者除了控制血压、血糖、血脂等，要注意监测eGFR水平，这将有助于预防糖尿病认知功能障碍的发生和进展。