普罗布考联合阿托伐他汀对高龄患者颈动脉粥样硬化斑块的疗效及安全性

吴琨，李博，张烜，王丽，王琳，刘伟，李星

(北京市和平里医院神经内科，北京 100013)

高血脂是动脉粥样硬化形成的最主要危险因素，调节血脂代谢非常重要。良好的血脂代谢可以有效改善动脉粥样硬化和内皮功能、减少心脑血管事件的发生。随着人民生活水平的提高，社会老龄化的不断加深，高龄患者(≥80岁)在门诊及住院患者中的比例不断增加，这一特殊人群在血脂代谢异常的同时，经常合并高血压、冠心病、2型糖尿病等多种常见病，合并用药的情况也非常普遍。本研究拟探讨普罗布考联合阿托伐他汀对高龄患者颈动脉粥样硬化斑块的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2017年1月至2017年12月北京市和平里医院神经内科收治的高龄颈动脉粥样硬化伴斑块形成患者60例。纳入标准：(1)≥80岁；(2)经颈动脉超声检查证实颈动脉粥样硬化伴斑块形成。排除标准：(1)严重肝病、肾病；(2)经心电图证实QT时间延长、心律失常；(3)对药物过敏或既往发生药物不良反应。依据随机数表法分为2组：联合用药组和对照组，每组30例。本研究经本院伦理委员会批准(2017016)，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

2组患者均予内科常规治疗。对照组口服阿托伐他汀(无锡辉瑞制药公司生产，国药准字：J20080048)，20 mg/d；联合用药组患者在对照组基础上加用普罗布考(承德颈复康药业生产，国药准字：H10980051)，0.5 g/次，2次/d，口服。疗程36周。

分别于治疗前后抽取患者静脉血，检测白细胞计数(white blood cell，WBC)、血小板计数(platelet，PLT)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酐(creatinine，Cr)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、神经元特异性烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、高敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等指标。同时，对所有患者行颈部血管多普勒超声(Philips IU22彩色多普勒超声诊断仪，探头型号L12-5)，分别从长轴和短轴各切面测量颈内动脉，取最厚处记录为颈动脉内膜-中层厚度(inner film-middle thickness，IMT)，将内膜局部隆起增厚(IMT≥1.1 mm)处定义为斑块[1]，记录斑块长径及斑块厚度，计算血流阻力指数(flow resistance index，RI)。采用ECG-1350P十二导联心电图机检查心电图，记录QT间期。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者的年龄、高血压患病、口服药物情况等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 2组患者治疗效果比较

组内比较，与治疗前比较，治疗36周后2组患者的TC、TG、LDL-C、NSE、hs-CRP、颈动脉斑块面积均显著下降，而HDL-C显著增加，差异均具有统计学意义(P<0.05)。组间比较，与对照组相比，治疗后联合用药组的TC、TG、LDL-C、NSE、hs-CRP显著下降，而HDL-C显著增加，差异均具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 2组患者治疗前后安全性指标比较

2组患者治疗前后各项安全性指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表3)。

表1 2组患者基线资料比较

CHD: coronary heart disease.

表2 2组患者治疗效果比较

TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; NSE: neuronal specific enolase; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; RI: flow resistance index. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

表3 2组患者治疗前后安全性指标比较

WBC: white blood cell; PLT: platelet; ALT: alanine aminotransferase; Cr: creatinine; CK: creatine kinase.

3 讨 论

现已证实，血脂是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)发病的独立危险因素[1]。2016年《中国成人血脂异常防治指南》推荐[2]，临床上应首选他汀类药物降低LDL-C、防治ASCVD(Ⅰ 类推荐，A级证据)。他汀类药物除了具有降脂作用外，还可缩小斑块内脂核，减小斑块表面张力，增加内皮细胞，稳固斑块纤维帽，最大限度地稳定斑块并使其退缩。阿托伐他汀是新一代的羟甲戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，是临床常用的降脂药物，可以特异性抑制机体肝脏HMG-CoA还原酶的合成与分泌，并降低其活性，从而降低血浆胆固醇水平，并激活肝细胞低密度脂蛋白受体，分解代谢低密度脂蛋白[3]。但2015年全球胆固醇治疗研究合作组的临床试验结果显示，尽管他汀类药物可显著降低心脑血管事件相对风险和全因死亡率，但仍存在超过80%的心脑血管风险[4]。

普罗布考是一类合成抗氧化剂，具有较强的抗氧化能力，是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)认证的唯一抗氧化药物。在上市初期发现其可持续降低血清HDL-C水平，但具有潜在延长QT间期或室性心律失常等风险，因而未大规模应用于临床。随着近年来对动脉粥样硬化机制研究的深入，普罗布考被发现具有良好的抗动脉粥样硬化作用，其机制与抗氧化、抗炎、稳定易损斑块、改善血管内皮功能、抑制内膜增生等密切相关[5]。2002年Sawayama等[6]进行了FAST研究，该研究将高胆固醇血症患者分为普罗布考组与普伐他汀组，结果显示2组患者治疗后的IMT均显著下降13.9%(P<0.05)，但是普罗布考组的死亡率低于普伐他汀组。2008年POSITIVE研究探讨了普罗布考长期治疗(20年)对高危人群大血管事件风险的二级预防作用，研究纳入家族性高胆固醇血症患者400例，随访20年结果显示，加用普罗布考可显著降低高危人群大血管事件的再发率(P<0.001)[7]。

近年来国内多项基础研究及临床实验均显示，普罗布考联合他汀类药物可以通过调控微囊蛋白1/核因子-κB/高迁移率族蛋白B1通路保护血管内皮祖细胞，降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、8异前列腺素和血小板内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)，下调金属基质蛋白酶-9(marix metallo proteinase-9，MMP-9)、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL)、hs-CRP、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，起到调节血脂、稳定及缩小粥样硬化斑块等一系列良好的治疗作用[8-14]。但目前临床研究中患者年龄范围在32～72岁，大部分集中于55～67岁，且较少明确给予安全性相关数据，缺乏不良反应(如致心律失常)的相关研究[15]。

本研究结果表明，在高龄患者中，普罗布考联合阿托伐他汀可以有效降低血脂和炎性因子水平，减小动脉粥样硬化斑块，具有良好的临床疗效，其机制与普罗布考和阿托伐他汀这两种药物作用机制相关。2组治疗前后的RI差异无统计学意义，考虑与研究对象颈动脉斑块面积相对较小，未造成管腔狭窄，影响其血流动力学有关。本研究还发现，2组患者的NSE水平较治疗前显著下降。NSE主要存在于脑神经细胞和神经分泌细胞的胞浆内，正常情况下，血浆中的NSE含量很低；当神经细胞受损(如缺氧状态下)时，NSE被释放进入脑脊液和血循环[16]。NSE水平下降，说明神经细胞功能改善，其机制可能与颈动脉斑块面积减小、血管内皮功能改善、神经细胞缺氧状态得到纠正相关。高龄患者合并疾病多、用药情况复杂，普罗布考联合阿托伐他汀的治疗方案安全性较高，本研究结果显示，联合用药组患者无心脑血管意外发生，心电图QT间期无明显变化，未出现肝肾功能异常及横纹肌溶解等严重不良反应。

虽然本研究对2组患者进行了36周的临床观察，但对于患者长期生存率及心脑血管事件发生率仍有待明确。且联合用药的远期安全性同样需要进一步延长观察时间来评定。

综上所述，对于高龄患者，普罗布考联合阿托伐他汀可有效阻止动脉粥样硬化进展，减少心脑血管疾病发生，且短期应用安全性好，无明显不良反应发生。