阿托伐他汀联合脑心通胶囊治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的系统评价

陈剑霞 刘贤太 徐平琴

【摘 要】 目的：采用Meta分析法评价阿托伐他汀联合脑心通胶囊治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的临床疗效和安全性。方法：通过检索CNKI、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献服务系统（CBM）、Pubmed外文数据库（ 1990～2017年），收集有关阿托伐他汀联合脑心通胶囊治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的随机对照临床研究的文献，把符合纳入标准的21篇文献共2381例患者作为 Meta分析的对象，选择颈动脉内膜中膜厚度（IMT）、总胆固醇 （TC）、甘油三酯 （TG）、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）治疗后变化作为效应指标，采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。结果：Meta分析结果显示阿托伐他汀联合脑心通胶囊在改善脑动脉粥样硬化方面与单独使用阿托伐他汀有显著性差异，无明显不良反应。结论：阿托伐他汀联合脑心通胶囊治疗脑梗死动脉粥样硬化有更好的疗效，安全性较高，较对照组有优势，可为临床脑梗死颈动脉粥样硬化用药提供参考。

【关键词】 脑梗死;动脉粥样硬化;脑心通胶囊;阿托伐他汀; Meta分析

【中图分类号】R259 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）1-0065-07

Abstract：Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of atorvastatin and Naoxintong Capsule in the treatment of carotid atherosclerosis in cerebral infarction by Meta-analysis. Methods CNKI， VIP Chinese Science and Technology Journals full-text database， Wanfang database， Chinese Biomedical Literature Service System （CBM） and Pubmed foreign language database （1990 ～ 2017） were collected to study the effects of atorvastatin and Naoxintong Capsule on brain A total of 2381 patients who met the inclusion criteria of 21 randomized controlled trials of carotid atherosclerosis were selected as the subjects of Meta analysis. The carotid intima-media thickness （IMT）， total cholesterol （TC） The change of triglyceride （TG）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） was used as an effect index， and statistical analysis was performed by using RevMan 5.3 software. Results Meta-analysis showed that atorvastatin combined with Naoxintong capsule had a significant difference in the improvement of cerebral atherosclerosis compared with atorvastatin alone， with no obvious adverse reaction. Conclusion Atorvastatin combined with Naoxintong capsule  has better curative effect on atherosclerosis of cerebral infarction and higher safety than the control group， which may provide a reference for the treatment of carotid atherosclerosis in clinical cerebral infarction.

Keywords：  Cerebral Infarction; Atherosclerosis; Naoxintong Capsule; Atorvastatin;Meta-analysis

頸动脉粥样硬化是全身粥样硬化的重要部分，是缺血性卒中的最常见病因之一。颈动脉粥样硬化斑块的形成是长期高血压，高血脂引起的全身性动脉粥样硬化的结果，可以引起颈动脉管腔狭窄甚至闭塞，是脑梗死的危险因素之一，其风险随颈动脉粥样硬化严重程度的增加。对早期发现该病的患者，在未诱发其他疾病时，给予早期预防性用药，可最大程度的降低脑血管病的发病率[1]。近年研究证明，他汀类药物具有抑制斑块形成、稳定斑块等作用，可改善颈动脉粥样硬化的治疗效果，降低心脑血管事件的发生率[2]，同时脑心通胶囊具有益气活血、化瘀通络的功效。很多研究报道将阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化方面取得了满意的效果。但对于阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的疗效未见系统评价，本文通过选择阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的随机对照研究文献进行系统评价，目的在于为阿托伐他汀片与脑心通胶囊治疗脑梗死颈动脉粥样硬化临床疗效和安全性研究提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献筛选标准 ①脑梗死颈动脉粥样硬化患者作为研究对象，参考我国第 4 届脑血管学术会议通过的关于脑梗死的诊断标准，经头部CT或颅内MRI影像学检查确诊，经彩超检查确诊颈动脉粥样硬化斑块形成，且颈动脉狭窄≥50%，具体诊断要点参考脑梗死和脑出血中西医结合诊断标准[3];②方法使用病例对照研究;③对照组在常规治疗的基础上使用阿托伐他汀片，观察组在对照组的基础上使用脑心通胶囊，将IMT（颈动脉内膜中层厚度）、TC（总胆固醇）、TG（血清甘油三酯）、LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）变化情况作为观测指标。

1.2 排除标准 ①未设置对照组的文献; ②文献重复发表; ③排除非脑梗死颈动脉粥样硬化患者; ④动物实验排除; ⑤不能提供有效数据进行分析的文献;⑥ 试验目的不符合本文研究目的的文献;⑦受试者自身有严重心、脑、肝、肾等严重疾病;⑧有严重的精神疾病，且不能配合治疗。

1.3 资料检索 检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献（CBM）数据库，搜集 1990～2017年国内外关于阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的随机对照临床试验。中文检索词为脑梗死、颈动脉粥样硬化、脑心通胶囊、阿托伐他汀片、随机。英文检索词为Cerebral infarction， carotid atherosclerosis， Naoxintong capsule， atorvastatin tablets， randomized

1.4 文献质量评估 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，由2名研究者独立对纳入的随机对照实验进行评估，评估的方法学与领域如下：①对参与者实施盲法;②随机分配方案的产生;③隐蔽分组;④对收集资料和分析结果实施盲法;⑤结果数据不完整;⑥选择性结果报告;⑦其他的偏倚产生原因。对每项研究按以下标准进行质量评价：全部满足上述标准者为“A级”，部分满足上述标准者为“B级”，几乎全不满足上述标准者为“C级”。根据上述标准和方法纳入的研究由2名研究者独立进行判断。通过讨论解决，达成一致意见，纳入本研究中的16篇文献均为B级，5篇为C级（如图1、2所示）。

1.5 统计分析 统计分析采用专用软件Rev Man （ Review Manager）5.3进行，合并统计量采用计数资料的优势比（OR） ，计算其 95% 可信区间（CI） ，并作森林图（ Forest plots），即优势比图[4]。对纳入的研究采用异质性检验[5]，分析选择固定效应模型;当异质性有显著性差异时，分析选择随机效应模型进行。通过漏斗图的对称程度判断发表性偏倚的大小[6-7]，最后对研究结果进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究的描述 共检出相关文献 159篇，阅读摘要和原文，经逐一筛选、评价，最终21篇文献符合纳入标准。文献的基本情况见表 1。

2.2 纳入研究资料情况与方法学质量 评价纳入的21篇文献设计类型均为随机对照试验（RCT）所纳入的21项研究中均提及随机，仅郭合伏[16]、朱长东[14]提及使用随机数字表法进行分组，其余均未描述具体随机方法，21项研究的结果数据均完整，全部研究均未提及对资料和结果分析人员实行盲法。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 IMT 对纳入的20篇文献进行异质性检验，自由度为 19，I2=93%>50%，随机效应模型分析适合使用， 从图中可知，20篇文献 Std.MD=-1.6，95%CI 为[-1.95，-1.25]，整体效果检验 Z=8.98，P <0.00001，表明阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化疗效与单独使用阿托伐他汀片组相比有明显差异。Std.MD的 95%CI 横线落在无效竖线左侧，故认为阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合对于降低脑梗死颈动脉粥样硬化颈动脉中膜厚度有效，如图3所示。

2.3.2  TC 对纳入的19篇文献进行异质性检验，自由度为 18，I2=84%>50%，适合使用随机效应模型分析， 从图中可知，19篇文献 Std.MD=-0.7，95%CI为[-0.88，-0.53]，整体效果检验Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化疗效与单独使用阿托伐他汀片组相比有一定差异。Std.MD的 95%CI 横线落在无效竖线左侧，故认为阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合对于降低脑梗死颈动脉粥样硬化总胆固醇有明显效果，如图4所示。

2.3.3 TG 对纳入的19篇文献进行异质性检验，自由度为 18，I2=97%>50%，适合使用随机效应模型分析，从图中可知，19篇文献 Std.MD=-0.69，95%CI为[-0.86，-0.51]，整体效果检验 Z=7.78，P<0.00001，表明阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合治疗脑梗死颈动脉粥样硬化疗效与单独使用阿托伐他汀片组相比有一定差异。Std.MD的 95%CI 横线落在无效竖线左侧，故认为阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合降低脑梗死颈动脉粥样硬化甘油三酯有明显效果，如图5所示。

2.3.4 LDL-C 对纳入的20篇文献进行异质性检验，自由度为 19，I2=92%>50%，适合使用随机效应模型分析， 从图中可知，20篇文献 MD=-0.41，95%CI为[-0.53，-0.29]，整体效果检验 Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合对于降低脑梗死颈动脉粥样硬化LDL-C 与单独使用阿托伐他汀片组相比有一定差异。Std.MD的 95%CI 橫线落在无效竖线左侧，故认为阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合对于降低脑梗死颈动脉粥样硬化LDL-C 有明显效果，如图6所示。

2.3.5 HDL-C 对纳入的18篇文献进行异质性检验，自由度为 17，I2=71%>50%，适合使用随机效应模型分析， 从图中可知，18篇文献 MD=0.23，95%CI为[0.19，0.28]，整体效果检验 Z=9.74，P<0.00001，表明阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合对于增高脑梗死颈动脉粥样硬化体内HDL-C 与单独使用阿托伐他汀片组相比稍有差异。MD的 95%CI 横线落在无效竖线右侧，故认为阿托伐他汀片与脑心通胶囊联合在一定程度上可增高脑梗死颈动脉粥样硬化患者体内高密度脂蛋白的含量，对颈动脉粥样硬化患者起到一定的保护作用，如图7所示。

3 讨论

3.1 安全性和有效性 动脉粥样硬化是与脂质代谢障碍、炎症等相关的疾病，主要特点是血管内膜脂质沉积，进而形成粥样硬化斑块，致动脉管腔狭窄、管壁变硬，出现心、脑等重要器官缺血性改变。研究显示，脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，高水平TC、TG、LDL-C等均可引起颈动脉粥样硬化的发生[29]。阿托伐他汀是目前作用最强的他汀类降脂药，具有降血脂、降胶原酶活性、抑制平滑肌细胞增生、抑制炎性反应等作用，可有效抑制动脉硬化斑块的进展，且在临床上广泛使用。在常规治疗基础上使用阿托伐他汀可以明显降低颈动脉的IMT值，而IMT值是反应颈动脉粥样硬化最早期的指标。脑心通胶囊，其组成为黄芪、赤芍、川芎、当归、地龙、桃仁、红花、丹参、乳香、制没药、全蝎、水蛭、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝。方源自王清任《医林改错·卷下·瘫痿论》的补阳还五汤，方用大剂量黄芪补中益气为主;血瘀属肝，川芎、归尾、赤芍、桃仁、红花均入肝，用以活血祛瘀、疏肝祛风;加入地龙活血而通经络[30]。该药物对于脑梗死具有显著的治疗效果，其中赤芍、乳香、红花能够对血小板的聚集形成有效抑制，使血液黏稠度得到明显降低，从而起到化瘀通络、益气活血的作用[31-32]。通过本评价得知，脑心通胶囊联合阿托伐他汀治疗脑梗死颈动脉粥样硬化的疗效确切，能够降低血液中TG、TC、LDL-C的含量，提高保护性脂蛋白HDL-C的含量，明显降低IMT（颈动脉中膜厚度），治疗后观察组TG、TC、LDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组，IMT及斑块面积小于对照组，能够有效缓解患者临床症状，值得临床推广应用。

3.2 系统评价的局限性 虽然经Meta分析初步表明，脑心通胶囊联合阿托伐他汀治疗脑梗死动脉粥样硬化有更好的疗效，但需要指出的是Meta分析本身也有一定的局限性。但 Meta分析本身并不能取代大规模、多中心的 RCT。 随着新的研究资料的不断收集和充实，其疗效作用结果应不断更新。为了使研究结果能更好地指导临床实践，还需要来自严格设计的、大样本的双盲 RCT 的直接证据支持，以确定该药物联合应用在治疗时的安全性和有效性。

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