风口之下，中医药的破冰之旅

高妍　乔占卫

“当前，中医药振兴发展迎来天时、地利、人和的大好时机，希望广大中医药工作者增强民族自信……充分发挥中医药的独特优势，推进中医药现代化，推动中医药走向世界，切实把中医药这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展好、利用好，在建设健康中国、实现中国梦的伟大征程中谱写新的篇章。”习近平总书记给中国中医科学院成立60周年的贺信鼓舞了广大中医药工作者。

2016年10月中共中央国务院发布的《“健康中国2030”规划纲要》又指明了行动方向，其将“充分发挥中医药独特优势”作为专门一章列出，要求融合现代科技成果，挖掘中药方剂，加强重大疑难疾病、慢性病等中医药防治技术和新药研发。

作为我国健康产业的重要组成部分，中医药产业的发展已经受到从上到下的重视与期待，而这给中医药产业的发展带来了巨大机遇。

但往往，机遇越大，挑战越强。机遇面前，人人平等。谁能真正抓住机遇，寻得合适路径，促进中医药的崛起？

中国医学科学院药用植物研究所所长孙晓波领导的团队，以中药大品种三七为突破点，为中医药的创新发展提供了一条极具借鉴意义的路径。

他们提出“种好药、创好药、制好药、用好药”的原创理念，以对三七功效机制支撑临床定位的多项创新性研发成果为源头，以药材一功效成分一质量控制一药效机制一临床定位相融合的“五位一体”全程质量控制技术为保障，实现了三七从“地头”到“床头”的全产业链研发与综合利用，在中药大品种的“种好药、创好药、制好药、用好药”上做出了新文章。

他们，不仅为中医药的创新发展提供了一条参考路径，为中医药现代化再次破冰之路开了好头，更为中医药在健康中围建设与精准扶贫推进中找到了恰当的位置。

创新效用，由外用到内化

墨守成规、同步自封是发展大忌。发掘更多的价值，能够为发展创造更多空问，中药的现代化和产业化之路，同样如此。

传统认为，三七的功效是散瘀止血、消肿定痛，历代也一直同绕这一功效使用，这来自于长期的中医临床经验摸索与积累。明代李时珍在《本草纲曰》中称其为“金不换”，三七素有“外科圣药”、南人“军中要药”之美誉。但近些年来，三七这一古老的“外科圣药”正在现代科学研究与技术的推动下，在内科临床上焕发新生。这其中，就有中国医学科学院药用植物研究所的贡献。

自上世纪80年代以来，随着相关研究的开展，三七的临床应用已经逐步由“外”及“内”，即由传统的跌打损伤药扩展到心脑血管系统疾病用药，且在预防和治疗心脑血管系统疾病及康复保健等方面显示出独特的优势和巨大发展潜力。

孙晓波团队的相关研究也从上世纪80年代中后期开始。他们在前期研究成果的基础上，结合丰富的三七药性理论研究、民问验方整理，以及临床用药经验梳理，构建r以网络药理学、基因组学、系统药理学等多元化整合分析的中药作用机理多层次研究技术，并在这一技术的帮助下，首次发现三七用于治疗心、脑、糖尿病血管性病变的重要物质基础及关键靶点，频频获得重大突破——

他们研究证明，三七心血管保护作用的药效物质基础主要是皂苷类、黄酮类，其中代表性成分是三七皂苷R1、山奈酚（三七黄酮）、人参皂苷Rb1等，并分别揭示了三者的作用機制：比如山奈酚可通过抑制P53信号和ERK/MAPK途径，发挥心肌保护作用;而三七皂苷R1则可通过调控内质网应激关键靶蛋白GRP78发挥心肌保护作用，抑制转录因子NF-κB活化，减少心肌的炎症反应;人参皂苷Rb1则主要是通过调节雌激素受体激活P13K/Akt通路产生抗细胞凋亡作用。

他们首次发现三七神经细胞保护的分了机制，并证明三七激活ERα在神经性疾病中的关键机制;首次发现三七皂苷R1、七叶胆苷xⅦ、三七皂苷R2三种单体化合物在神经细胞中的作用机制，可能会成为防治神经退行性疾病的候选新药，具有潜在的开发价值和较好的新药研发前景。

他们阐明了自主研发的治疗冠心病的复方制剂冠心丹参滴丸，是丹酚酸类、丹参酮、三七皂苷类、挥发汕类等多个有效成分与疾病相关多个靶点的相瓦作用、相瓦调节的结果。研究成果被收录于张伯礼院士主编的《中药现代化二十年（1996-2015）》著作中。

他们还创新性地发现了三七素对化疗药引起血小板减少保护作用及三七总皂苷、三七皂苷R1对糖尿病视网膜病变的显著治疗效果。

这些研究与发现，不仅升发了三七的新用途，还为相关原创新药的创制及上市后再评价提供了有效靶点与理论依据，有利于推动新药研发创制。

当然，这些研究的前提，是对三七活性成分的辨识与把握。他们最初开展的就是这项工作。

他们的合作团队中科院昆明植物研究所针对三七“生撵熟补”的传统理论开展研究，在同时代先进技术光谱、波谱的辨识与解析技术的帮助下，从三七分离鉴定出了75个化学成分，其中36个为新化合物。他们之间的合作首次发现并阐明了生三七、熟三七各自的不同功效及关键活性成分，不仅深刻揭示了传统理论的科学内涵，更为传统理论的现代合理应用，以及上述研究的开展提供了关键性实验与理论依据。

在推动中医药融入现代社会发展的过程中，厘清每一种中药原材料的成分、活性、功效，既是消除人们质疑的有力手段，也让我们对每一味中药材有深入细致的认识，为之后的制好药奠定基础。

探索新药，边界不断拓展

事实上，孙晓波团队也确实在后续的“制好药”上做出了不俗的成绩。

最为突山的成果，莫过于他们的合作团队昆药集团股份有限公司率先开发出了以三七及三七总皂苷为主要原料、用于治疗心脑血管系统疾病的血塞通系列产品，自此开启了三七在内科临床上真正应用的崭新领域，提升了三七资源的综合利用价值。

昆药集团在1985年首家中请使用“血塞通”命名三七总皂苷提取物，并于1986年首家推山血塞通注射液，随后又相继开发了注射用血塞通（冻干粉）、片剂、滴丸、颗粒及无蔗糖颗粒、软胶囊等系列产品，已成为全球三七总皂苷制剂剂型最全的企业。在现代化生产工艺方面，昆药集团在血塞通系列产品的技术改造、升级、药品标准制定等方面持续不断地做了大量工作，不仅成为三七总皂苷国家标准制定者，更凭借先进的提取制造技术和设备入选2017年工信部国家智能制造试点示范项目。

孙晓波团队与昆药集团通过深入合作，积极开展血塞通系列产品上市后再评价工作，利用现代药理学技术和方法确证了血塞通与临床常规四药阿司匹林、氯吡格雷、丁苯酞、依达拉奉等联合增效的机制，明确了血塞通中四合璧防治脑卒中的理论依据，进一步提升了昆药集团血塞通系列产口的品质与市场竞争力。

自2008年起，昆药集团血塞通系列产品先后在越南、印尼、缅甸、老挝、坦桑尼亚等围注册销售，成为昆药集团继青蒿素类抗疟药后，又一个销往海外的具有广阔市场前景的大品种，满足了“一带一路”沿线国家和地区心脑血管慢病患者的迫切健康需求。

近年来，孙晓波团队还利用现代制剂技术、有效组分配伍比例筛选技术，从临床及三七药材扩大应用的实际山发，创新性升发山了三七茎叶有效组分、有效组分组合物、微量成分的创新中药一

他们自主研制升发山了治疗冠心病的复方制剂冠心丹参滴丸。该药由丹参、三七、降香三味藥组成，具有活血化瘀，行气止血的功效，主要用于气滞血瘀引起的胸闷、憋气、心悸气短等症。冠心丹参滴丸的主要有效成分是以丹酚酸A、B，三七皂苷R1，山奈酚，木犀草素等为代表的丹酚酸类、三七皂苷类、黄酮类及挥发汕类等。研究结果表明，丹酚酸B通过P13K/Akt信号通路发挥抗心肌细胞凋亡的作用，木犀草素及其糖苷可通过增加抗氧化能力，维持线粒体功能及调节P13K-Akt、ERK1/2信号通路，进而激活Nrf2并诱导HO-1表达发挥心肌保护作用。另外通过实验研究发现其中的活性成分山奈酚对氧化应激诱导的体内外心肌细胞凋亡具有明显的抑制从而产生心肌保护作用，激活P53信号通路和ERK/MAPK途径，是其发挥心肌保护作用的重要途径。三七皂苷R1，可抑制LPS诱导产生的TNF-α和IL-1β，其作用是通过抑制转录因了NF- KB活化，改善iNOS和eNOS表达的失衡，减少心肌的炎症反应，同时还能通过抑制内质网应激从而抑制心肌细胞的雌激素受体（ER）的表达，上调缺氧复氧损伤后H9C2细胞中Bc1-2、Bcl-xl的蛋白表达，下调Bad、Cvt-e、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9和Bid的蛋白表达，而激活P13K/Akt通路，发挥抗心肌细胞凋亡的作用。另外，三七中的三七皂苷R1、三七皂苷R2和七叶胆苷XVII具有明显的神经保护作用。该药已转让于中发实业集刚业锐药业有限公司，累计销售超过30亿人民币。

他们以三七叶为原料，分离纯化三七总皂苷和总黄酮，兼顾二类组分，用于治疗缺血性脑中风瘀血阻络证，获得1项发明专利，并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，且已证明作用效果明显强于单独应用血塞通胶囊，正在申请新药证书之中。

他们创新性地提山利用药理模型与计算机辅助设计相结合的研究思路，建立组分中药研究模型，将三七叶总皂苷与山楂叶总黄酮配伍组合，研制开发治疗缺血性脑中风的创新中药。另一个组分配伍“三七总皂苷+小檗碱”用于糖尿病及合并症创新药物研究已获授权专利。

他们创新性地提出将三七中微量成分三七素用于治疗“化疗药”致血小板减少症，研制开发化药一类新制剂。目前已经完成FDA的IND中请，促进了三七制剂临床应用的国际化进程……

在他们一系列指向临床精准定位的研究中，最具科学价值、临床价值以及市场价值的是“阿理疗法”。

研究中，他们首次在国内将阿司匹林与理洫王牌血塞通软胶囊（以下简称理洫王）联合使用用于治疗心脑血管疾病。

结果显示，“阿司匹林与理洫王联合使用在减少脑缺血再灌注损伤引起的脑梗死体积、改善神经功能缺损、降低血浆同型半胱氨酸、改善凝血与纤溶系统、保护海马组织神经细胞等方面，明显优于单用阿司匹林。同时，理洫王能最著减轻阿司匹林所致大鼠胃粘膜损伤、十二指肠微绒毛损伤，可显著抑制阿司匹林所致大鼠血浆胃泌素和胃动素的降低。”

这一研究以实验科学的方式证实了理洫王既能协同增强阿司匹林的抗脑卒中的疗效，又能通过减轻阿司匹林的副作用，起到协同增效、减少不良反应的作用，为临床防治脑_卒中提供了新思路。

而其中西药联合用药的先进理念，更是揭示了中医药在重大疾病的防治，特别是心脑血管等慢性疾病治疗上具有的独特优势，提示中西药联用将是解决重大慢性疾病的重要临床途径之一。同时，他们已将此研究发现原理应用于其它的上市中成药，如疏血通注射剂、灯盏花素注射剂、血塞通注射剂等大品种的临床定位研究中，产生极大经济影响与社会效益。

全产业链带来全局发展

2018年1月8日，2017年度国家科学技术奖励大会在人民大会堂举行。孙晓波及其研究团队完成的“中药大品种三七综合升发的关键技术创建与产业化应用”项日，荣获国家科学技术进步二等奖。

当灭，新华社令媒头条以“食药健康事关百姓福祉”为主题报道——“此次获奖的中围医学科学院药用植物研究所等团队针对中药大品种三七的研究与应用的关键科学问题，形成了基于系统生物学原理的集成植物育种、栽培、化学物质发现、药效机制破解、生产自动化以及循证医学研究的关键技术与方法，在‘种好药、做好药、用好药上做了新文章。”“唯有在自己的上地上产山一批代表人类创新发展的中国科学巨匠，才能获得国际社会的广泛认可和尊重。”

中医药全产业链是一个非常复杂的系统，横跨多个产业，受到自然、社会、科技、文化等多方面影响，涉及医学、药学、经营管理等多个学科。能够获得国家科技进步奖，并非易事。这说明他们所提出的“种好药、制好药、用好药、创好药”的原创思维，在我国健康领域及经济社会发展全局中具有重要价值，产生了重大影响，也在解决制约中医药现代化发展的关键瓶颈问题上，切实做出了贡献。

30多年来，孙晓波团队（包括合作团队）攻克了包括三七育种栽培、化学物质发现、药效机制破解、生产自动化及循证医学研究在内的从“地头”到“床头”的全产业链研究，创建了以功效为背景，活性为导向，药效机制服务临床定位的中药材种植、中成药生产过程、质量控制、临床应用、市场开发的产学研一体化模式，在理论研究以及临床应用上均有明显创新，为引领中药大品种发展战略及国际化提供了新的路径，具有明显的示范作用与原创性。

而这一项目所带来的效益，更是多方面、多层次的一一

从科研与临床层面来看，项曰取得了多项原创性科研成果，创建了基于三七药材品质为支撑，活性物质为基础，生产过程质控为保障，药效机制为引导，新药研发为曰标、临床循证评价为手段、药物临床准确定位为核心的系统关键技术，提升了三七传统药性理论，并引领开发了一批以三七为主要原料的原创药物，为中医药科学研究与临床应用的现代化发展打下了基础。

从经济层面来看，该项曰创建的核心技术为国内以三七为原料的企业400多个品种的市场化发展提供了技术支撑，先后开展了多项中药的创新药物开发及大品种二次开发，为形成现有的三七市场规模做出了突出贡献。

從社会层面来看，该项日为广大医疗机构及患者提供了安全、有效、质量可靠的好药，满足了医疗机构、临床医生及患者的社会需求。更重要的是，三七的大范同、规模化种植，带动了相关地区的脱贫及就业，推动了农业、中药企业等相关产业的发展，不仅实现了对经济发展、绿色发展的推动，更在精准脱贫的落实上作出了积极贡献。如今，“中药大品种全产业链创新研究及中药材规范化种植引领精准扶贫”内容，已被列入“十三五”国家科技健康领域重点研发计划。

从产业层面来看，本项日创建的产学研一体化模式，满足了国家中药大品种全产业链开发与应用需求，显著提升了三七的资源价值、科学价值、临床价值、产业价值、市场价值，为推动行业科技步起到重要作用。

总之，无论是在新药研发方面的启发性创新，在原创药物的二次开发进展，还是在质量控制上的突破与应用，该项日都在相关行业产生了引领和推动作用。

同时，该项目提供的中药大品种全产业链开发的一体化方案，为中药大品种的研发起到了明显的示范作用。它让世人知道，中医药行业还可以如此前行，全产业链创新可以成为中医药行业现代化发展的破冰点，为中医药行业的未来提供了一条极具借鉴意义的发展路径。

有人说，大自然为人类每一种疾病，都隐藏了一个秘方、一种解药，我们只需要具备发现这些秘方、这种解药的慧眼。

中国医学科学院药用植物研究所孙晓波团队，显然已在多年的磨砺中，修炼出了这双“慧眼”。

孙晓波并不回避问题，他承认中医药行业发展中诸多不足的存在，也清楚中医药要融入现代科技面临的种种困难，却也从未因此而气馁，因为他明白，那些不足与欠缺，所折射的乃是巨大的潜力和上升空问。随着大健康产业的发展，社会和公众对中医药的需求将会越来越大。

正如他所说：“中药材作为中医药事业传承和发展的重要物质基础，是关系围计民生的战略性资源。种好药、制好药、用好药、创好药在我国健康领域及经济社会发展全局中具有重要意义，也是中医药行业发展的关键瓶颈问题之一。”多年来，他们也一直朝这个曰标努力。他们创新性地提出了中药材大品种全产业链研发与综合利用的原创思维及绿色、生态、可持续利用的策略，以综合带动性强的中药材大品种为示范，通过多学科、多领域、多方向融合发展，创建了以功效为背景，活性为导向，药效机制服务临床定位的中药材种植（养殖）、中成药生产、质量控制、临床应用、市场开发的研学产渐进循环模式，以带动中药产业提质增效升级，充分体现了中药材大品种的临床价值、科技价值、生态价值、经济价值和社会价值。

未来，他们将继承中医药的优良传统，继续借助现代科学手段，以三七全产业链研究为蓝本，帮助更多的中药实现标准化发展，帮助中医药更好地融入现代社会，实现突围！

孙晓波，研究员，博士研究生导师，中国医学科学院药用植物研究所所长。主要从事中药资源及创新药物研究，多年来围绕中药复杂体系的关键科学问题，集成生物信息学、网络药理学及现代生命科学的前沿技术，构成了药用植物资源与整合药理学系列关键技术与方法，在中药基础研究及创新药物研发中取得了一系列重要成果。

先后主持及主要参加“973”、“863”、国家重大新药创制专项、“十一五”“十二五”“十三五”重点项目、“十五”攻关、“十一五”支撑计划、“国家自然科学基金”等项目40余项;先后主持及主要参加的新药创制有12项，创造较大的经济效益及社会效益。目前承担国家重大新药创制专项的1.1类创新中药研发，并开展相关创新中药国际注册等工作。

获国家科技进步二等奖1项，省部级一等奖2项、二等奖多项;作为主编或副主编参编著作10部，申请美国FDA注册2项;近5年累积SCI论文85篇，获国家授权发明专利7项。荣获“百千万人才工程”国家级人选、优秀留学回国人才、国家有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴、中组部直管专家、中华中医药学会优秀管理人才奖、首都劳动奖章等。