ADC直方图早期监测直结肠癌肝转移瘤化疗敏感性的价值

钱海峰 刘东 李章宇

目前治疗直结肠癌肝转移瘤主要是以全身化疗为主，而全身化疗仅对部分患者有效。依据实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST），通过CT和常规MRI测量肿瘤最大径（longest diameter,LD）或体积大小来评估肝转移瘤化疗疗效，无法早期监测患者肿瘤对化疗药物的反应即化疗敏感性[1-2]。磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）定量研究组织内水分子运动状态，可以早期反映病变组织的结构特点和活体微环境的信息变化[3-6]。本研究旨在探讨3.0T磁共振DWI和ADC值在早期监测肝转移瘤化疗疗效及其敏感性的价值，为临床实施个体化化疗方案提供理论依据，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2015年7月至2017年6月在本院临床诊断为直结肠癌肝转移瘤拟化疗行磁共振检查的患者42例，其中男23例，女19例，年龄38～74（55.8±10.2）岁；所有患者均经手术病理证实为直结肠癌，原发肿瘤病理类型均为腺癌，原发肿瘤部位包括：升结肠7例，横结肠2例，降结肠8例，乙状结肠12例，直肠13例；肿瘤T分期：T2期6例，T3期19例，T4期17例；穿刺病理证实34例，51个病灶；随访证实8例，14个病灶。纳入标准：原发肿瘤为直结肠癌，经穿刺病理或临床术后超声、CT或MRI资料随访证实为肝转移瘤；转移瘤靶病灶最大径＞1cm。化疗方案：FOLFOX4方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶），14d后重复治疗，共6个疗程。所有患者均在化疗前1周内和化疗第1周期结束后、化疗结束后1周内进行MRI检查，检查前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 采用美国GE公司Discovery MR 750 3.0T超导型MRI仪，以32通道体部专用线圈进行扫描。扫描方位及序列包括：（1）SE T1WI横断位：TR 500ms、TE 20ms，矩阵 256×256，采集次数（NEX）=2；（2）FSE T2WI横断位及冠状位：TR 3 500ms、TE 90ms，矩阵256×256，NEX=2，回波链长度为 12；（3）EPI-DWI：TR 7500ms、TE 60ms，矩阵 256×256，FOV=40cm×36cm，EPI因子4，b值=700s/mm2，层厚4.0mm，层间距系统默认最小值，SPIR压脂；（4）三维肝脏容积加速采集（3D liver acquisition with volume acceleration，LAVA）平扫和增强扫描：TR 4.2ms、TE 1.6ms，TI 7ms，翻转角 10°，NEX=1，层厚 5.0mm，层间距 0.0mm，矩阵 512×512，FOV=40cm×36cm。对比剂采用钆喷酸普胺注射液（拜耳先灵药业有限公司生产），剂量按0.1mmol/kg注射。

1.2.2 影像分析 数据存储在GE ADW4.6图像后处理工作站，利用Functool（GE Healthcare）软件测量靶病灶的最大径（LD）值和ADC值。测量LD值时，在3D LAVA增强扫描上选取靶病灶，测量靶病灶最大径层面，重复测量2次取平均值。化疗前、化疗1周期后、化疗结束后的LD值分别记录为LD0、LD1和LD2，并计算LD值早期变化率（ΔLD），ΔLD=（LD1－LD0）/LD0×100%。测量ADC值时，感兴趣区域（region of interest,ROI）选择在相同靶病灶最大层面，手动勾画的ROI尽量包括整个病灶，避开病灶内坏死、囊变部分、正常血管及磁敏感伪影干扰。重复勾画ROI 2次，取测量结果的平均值，以降低因手动勾画ROI造成的遗漏和噪声误差。化疗前、化疗1周期后、化疗结束后的ADC值分别记录为ADC0、ADC1和ADC2，并计算ADC值早期变化率（ΔADC），ΔADC=（ADC1－ADC0）/ADC0×100%。所有测量均由 2 位高年资放射科医师完成，意见不一致时经协商达成统一意见。

1.2.3 疗效评价 参照2009年WHO公布的RECIST

1.1标准[7]进行总体疗效评价，包括：（1）完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现；（2）部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%；（3）疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶；（4）疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和缩小未达到PR，或增加未达到PD。分组标准：结合RECIST标准和临床肿瘤标志物实验室检查结果分为高敏感组和低敏感组。高敏感组需同时满足下列2个条件：（1）靶病灶为CR或PR；（2）疗效确认：肿瘤标志物为阴性，4周后复查结果仍为阴性。低敏感组满足下列条件之一：（1）靶病灶为PD；（2）靶病灶为SD，疗效确认：肿瘤标志物阳性或6周后复查进行性增高。

1.3 统计学处理 采用MedCalc v 12.7.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；采用ROC曲线评价有统计学差异指标鉴别低敏感组与高敏感组的灵敏度、特异度和AUC；采用多因素logistic回归分析相关临床因素预测肝转移瘤化疗的灵敏度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组靶病灶最大径监测指标的变化 见表1。42例直结肠癌患者共确诊65个肝转移瘤靶病灶，按照RECIST 1.1标准，纳入高敏感组30个（均为PR，无CR），低敏感组35个（PD19个，SD16个）。

表1 两组靶病灶最大径监测指标的变化

由表1可见，与化疗前相比，高敏感组和低敏感组靶病灶在化疗第1周期后LD值和ΔLD无明显变化，组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），化疗完成后高敏感组靶病灶LD值明显缩小，而低敏感组则增大，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.2 两组ADC值监测指标的变化 见表2。

表2 两组ADC值监测指标的比较

由表2可见，与化疗前相比，高敏感组靶病灶在化疗第1周期后、化疗完成后ADC值明显升高，差异均有统计学意义（t=7.557、13.451，均P＜0.01）。而低敏感组靶病灶在化疗第1周期后、化疗完成后ADC值无明显变化，差异均无统计学意义（t=0.747、0.364，均P＞0.05）。两组比较，ADC0、ADC1、ADC2和 ΔADC 差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。

2.3 两组ADC直方图早期监测指标的变化及ROC曲线分析结果 见图1-5。

图1 高敏感组化疗前ADC直方图

图2 高敏感组化疗第1周期后ADC直方图

图3 低敏感组化疗前ADC直方图

图4 低敏感组化疗第1周期后ADC直方图

由图1-5可见，与化疗前ADC直方图比较，化疗第1周期后高敏感组靶病灶的ADC直方图峰值出现右移，而低敏感组ADC直方图峰值无明显移位。早期监测指标中，ADC1和ΔADC组间差异有统计学意义，ROC曲线比较两者对早期预测靶病灶化疗敏感程度的诊断价值，结果显示ADC1和ΔADC对监测化疗灵敏度的AUC、最佳阈值、灵敏度、特异度分别为 0.770、1.35×10－3mm2/s、83.33%、62.86%和 0.891、5.26%、90.0%、77.1%。ΔADC的AUC明显高于ADC1，差异有统计学意义（Z=2.281，P＜0.05）。

图5 早期预测肝转移瘤化疗灵敏度的ROC曲线

3 讨论

近年来，MRI功能成像被逐渐应用于监测肿瘤放化疗疗效的灵敏度，其中DWI能够通过组织内水分子的随机扩散运动来反应组织细胞结构、细胞外间隙大小以及细胞膜的完整性等信息。肿瘤组织内细胞排列致密，细胞外间隙减小，同时细胞膜完整，使水分子的扩散速度降低，DWI图像信号增高，ADC值降低[8]；而化疗药物使肿瘤细胞膜被破坏，引起细胞损伤、凋亡，单位体积内细胞密度减低，细胞外间隙增宽，使水分子扩散能力增强，ADC值升高[9]，因此多数研究认为DWI及其ADC值能够鉴别肿瘤靶病灶对化疗药物是否敏感[8－10]。但文献报道关于化疗前的平均ADC值在鉴别是否化疗有效方面存在争议[11－15]。本研究中，高敏感组在化疗前的平均ADC值低于低敏感组，差异有统计学意义，这与Heo等[11]报道一致，这是因为肿瘤血供丰富时，表现为ADC值更低，化疗药物可以更加有效地经过肿瘤的新生血管进入瘤体内部对其进行杀伤[12－13]。但张玉杰等[14]应用3.0T磁共振监测52例肝转移瘤化疗疗效的研究认为有效组和无效组化疗前的ADC值无明显差异，推测可能与该组病例来源于乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤等不同部位，ADC值被高估或低估，测量时间点不同等有关。

在本研究中，在化疗1周期后靶病灶的最大径未出现明显变化时，此时靶病灶的ADC值明显高于化疗前，而低敏感组ADC1值变化不大，同时在直方图上可以直观地显示高敏感组ADC值峰值右移，低敏感组ADC值峰值无明显变化，说明靶病灶ADC值的变化早于肿瘤形态学(最大径)的改变，更敏感地反应肿瘤化疗早期的内部变化，而且直方图可以直观、全面反应肿瘤内部变化信息[3，15]。Cui等[10]对肝转移瘤疗效评估也得到类似结果，有效组的ADC值在化疗后会升高，而无效组化疗前后无明显改变，但该研究没有采用ΔADC减少不同个体ADC值的差异。为减少个体靶病灶基线ADC值差异的误差，本研究结果显示高敏感组和低敏感组ΔADC组间有统计学差异，提示ΔADC可以更加个体化早期预测肿瘤的远期化疗疗效。

另外，ROC曲线分析显示ADC1值和ΔADC早期预测化疗灵敏度均具有更高的诊断效能和可信度，但相比以往取ADC值绝对值为阈值，会受限于各家单位不同机器型号差异、b值选择不同等因素，ADC值取最佳阈值范围差距较大，而以ADC值变化率作为监测指标在鼻咽癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等已有报道[1－5]。本研究中化疗第1周期后取ΔADC上升5.26%为阈值，AUC为0.891，灵敏度为90.0%，特异度为77.1%，比化疗第1周期后取ADC1值具有更高的灵敏度和特异度，提示ΔADC对早期预测靶病灶化疗敏感性的诊断价值更高。张玉杰等[14]报道以化疗2个疗程后测量ADC值变化率升高19.59%为阈值也得到相似结果，早期预测化疗有效的灵敏度79.2%，特异度78.9%，AUC 0.844，说明在化疗1～2周期后监测ADC值变化率也具有作为预测化疗疗效指标的潜能。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究的样本量偏少，且原发肿瘤来源于直结肠癌，未纳入同时期其他肿瘤的肝转移瘤的疗效评价；第二，部分肝转移瘤病例是临床随访证实的，对统计结果可能存在偏倚，未来需进一步收集病例，还需对照病理结果分析ADC值。另外，对化疗后不同时间点ADC值变化率的预测评估还需大样本来证实。

综上所述，MRI扩散加权的ADC值可作为早期预测直结肠癌患者肝转移瘤化疗敏感性的观察指标，而ADC直方图能够直观、简洁地反映早期化疗效果，可在临床中推广应用。