GnRH-a对国内宫颈癌术后卵巢保护作用Meta分析

田 苗，李金龙，林 杨，田 丹

（1.吉林大学第二医院妇产科，长春 130041；2.吉林大学第二医院胃肠营养与疝外科，长春 130041；3.吉林大学第二医院麻醉科，长春 130041）

近年来，宫颈癌的发病呈现出年轻化的趋势，随着宫颈细胞学筛查的普和及人们对高危型宫颈HPV 感染的人是加深，很多宫颈恶性肿瘤在发病的早期即被筛查并诊断，一定程度上提高了宫颈癌的预后。早期的宫颈癌主要以手术为主，对于部分年轻患者，为保留其生育能力、提高其生活质量，部分患者选择保留卵巢的宫颈癌根治术，术后辅以TP为主要方案的化疗，但化疗过程中可能对保留的卵巢功能造成严重损害，使得患者的生活质量严重降低[1]。现国内外有大量研究表明，在化疗过程中应用 GnRH-a 能够对宫颈癌TP方案化疗患者的卵巢功能起到保护作用[2-3]，本研究分析应用GnRH-a 对国内20 ～45 岁宫颈癌根治术后女性化疗后的卵巢保护作用，探讨GnRH-a 在宫颈癌TP化疗4 ～6 个疗程中作为辅助药物应用的价值。

1 材料与方法

1.1 检索策略 系统检索国内2014年1月1日-2019年1月1日公开发表的相关文献，以“宫颈癌”“促性腺激素释放激素激动剂”“卵巢保护”为检索关键词，系统检索CNKI、维普数据库、万方数据库中相关文献，本研究不包括尚未公开发表的文献。受不同国家国情及患者种族差异，本研究仅分析中国20 ～45 岁女性，其他国家及人种对照实验不纳入研究范围。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 1）所有研究对象为20 ～45 岁中国女性，宫颈癌根治术后化疗联合GnRH-a 的随机对照研究；2）纳入的文献研究对象化疗均为TP 方案4 ～6周，评估时间为治疗后6 个月；3）有病理学为诊断金标准；4）选择2014年1月-2019年1月的国内文献，相应文献应提供完整的原始数据；5）样本量够大并具有代表性；6）由2 名评价员独立进行文献检索及数据提取，当对同一篇文献有不同意见时，通过讨论达成一致后纳入研究。

1.2.2 排除标准 1）综述、讲座、评述及文摘等文献；2）临床资料不全、结局的判断指标不规范等数据；3）未经金标准诊断；4）文章重复发表无效；5）研究无对照组；6）纳入患者少于20 例的研究；7）纳入研究对象同时行放射治疗。

1.2.3 文献质量评价 所有纳入研究文献均采用Jadad 量表评价。

1.3 统计学分析 数据录入与分析采用 Stata 15.0 软件进行Meta 分析，I2 值评估异质性，计算研究对象95%的可信区间（CI），并以RR 值作为效应指标，进行效应量合并，最后分析结果。若试验结果显示异质性较小，选择固定效应模型做Meta 分析，反之选择随机效应模型做 Meta 分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据文献纳入及排除标准，本研究共纳入4 篇公开发表文献[4-7]，共计579 名20 ～45岁保留卵巢的宫颈癌术后受试者，均规范化行4 ～6个疗程的TP 案化疗，其中253 名受试者开始化疗10 ～15 d 前，3.6 mg 的促性腺激素释放激素激动剂，每间隔28 d 注射1 次共4 个疗程，另42 名患者同样计量21 d 为1 疗程注射4 次，284 人作为对照组未行促性腺激素释放激素激动剂治疗。研究中所有患者均选择紫杉醇剂量：135 ～175 mg/m2，而铂类药物顺铂剂量：65 ～75 mg/m2者共84 例，顺铂剂 量 为 80 ～100 mg/m2者共160 例，奈达铂 80 ～ 100 mg/m2者55 例。所有纳入文献对照组和研究组化疗前bAFC、AMH、bE2、bFSH 无显著差异，均随访化疗后6 个月4 项检验结果，研究基本信息汇总见表1-4。

2.2 应用促性腺激素释放激素激动剂化疗bFSH、bE2、AMH 、bAFC 比较 将纳入文献中数据经Stata 15.0 软件分析后，应用促性腺激素释放激素激动剂化疗与未使用相比较，各组异质性分析结果：bFSH（P＜0.001，I2= 0.14%）、bE2（P＜0.001，I2= 0）、AMH （P＜0.001，I2= 0）、bAFC（P＜0.001，I2= 71.31）。患者bFSH、bE2、AMH 、bAFC 分析结果：bFSH [SMD = -3.01，95% CI（-3.34，-2.67），P＜0.001]、bE2[SMD = -8.9，95% CI（-1.13，-0.65），P＜0.001]、AMH [SMD = -1.17，95% CI（-0.41，-1.35-1.92），P＜0.001]、bAFC [SMD = -1.2，95% CI（-2.07，-0.33），P＜0.001]（见图1），差异有统计学意义，可认为在保留卵巢的宫颈癌根治术后应用GnRH-a 可明显对卵巢功能起到保护作用。

2.3 发表偏倚分析 对纳入文献漏斗图显示在所有遗传模型的图形中，纳入的各研究分布不完全对称，Egger’s 检验结果P= 0.303，提示存在一定的发表偏倚，见图2。

表1 研究组化疗前数据

表2 对照组化疗前数据

表3 研究组化疗后数据

表4 对照组化疗后数据

图1 研究组与对照组bFSH、bE2 、AMH 、bAFC 分析结果

图2 Eggers 法检验偏倚漏斗图

3 讨论

在宫颈癌化疗过程中，化疗药物的细胞毒性作用可以导致卵巢功能早衰，使卵泡数目减少以致卵巢组织纤维化，从而影响患者的生育能力[8]。GnRH-a 是人工合成的促性腺激素释放激素衍生制剂[9-10]，现多用于子宫内膜异位症的治疗及复发预防中，是妇产科应用较为普及的一种激素类药物，具有多种剂型，大剂量的GnRHa 皮下注射可对原始卵泡的成熟、募集起到抑制作用，降低卵巢对化疗药物的毒性反应，从而起到对卵巢组织的保护作用[11-12]。本文通过分析国内20 ～45 岁宫颈癌术后女性应用该药物的卵巢保护作用，选取在研究租及对照组在应用化疗前bFSH、bE2、AMH、 bAFC 无显著差异的研究，发现在化疗过程中同时联合GnRH-a 可明显对卵巢起到保护作用。本研究中纳入文献中虽全部纳入研究对象均为20 ～45 岁范围内中国女性，均采取TP 方案规范化疗，但其中42 名患者GnRH-a 注射周期与他人不一致，而铂类药物的种类及计量具有较大差异，但本研究发现，化疗铂类药物的差异及GnRH-a给药周期对bFSH、bE2、AMH、 bAFC 比较，差异无统计学意义，由于患者个体化疗实际计量及体表面积具有差异，纳入的研究中缺乏化疗指标明确的量化关系的数据，且随访时间较短，均为6 个月，更多研究有待进行。

同时，本文在研究过程中存在一定的不足，在选择纳入文献时，虽已排除部分重复发表文献及可以捏造数据文献，但纳入文献研究质量参差不齐，降低本研究严谨性，同时纳入文献对卵巢功能的评价比较局限，仅局限于bFSH、bE2、AMH、 bAFC 等测量，相关研究可增加基础体温测定、卵巢血流等研究角度。目前关于 GnRHa 预防放化疗引起卵巢功能损害的安全性和有效性仍存在争议[13-14]，但本研究对于国内现有研究进行充分总结及对比，对GnRH-a 在不同给药周期及TP 铂类化疗不同给药方式下进行总结分析，证明GnRH-a 在化疗过程中同时应用对卵巢功能的保护具有一定价值。