2型糖尿病患者血糖控制与血清Hcy水平及其他影响因素的相关性研究*

刘倩倩，刘兴晖，王海明，王 艳，韩书光，鲁作华

(上海市浦东新区公利医院检验科，上海 200135)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)已成为全球公共卫生的挑战，2014年全球约有4.22亿成年人患有糖尿病[1]。糖尿病与一直居高不下的心血管疾病死亡率有关，糖尿病患者死于心血管疾病的可能性是非糖尿病患者的两倍[2]。有研究发现血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平在T2DM患者均有不同程度地升高，并提示与心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)密切相关[3，4]。葡萄糖水平的长期升高会导致糖酵解途径、戊糖磷酸途径和三羧酸循环发生各种变化，所有这些都反向启动了活性氧的产生[5]，启动了炎症通路和内皮细胞损伤，引起一系列关于肾脏、心脏、血管和神经的并发症。血糖控制是针对糖尿病患者的主要治疗手段，当然还包括血压、血脂的控制等心血管危险因素的预防以及抗炎抗纤维等治疗手段。也有研究表明，强化血糖控制在T2DM中可能增加低血糖事件的风险，对心血管和肾脏的益处是不确定的[6]。本研究旨在通过监测糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)与血清Hcy水平以及一些脂类生物标志物的相关性，探讨血糖控制对T2DM患者的血清Hcy及其他因素的影响，从而给予临床治疗提供依据。

1材料与方法

1.1 研究对象 选取上海市浦东新区公利医院检验科2018年7～10月内分泌科门诊诊断为T2DM的患者370例为研究对象。本组患者年龄≥18岁，肾小球滤过率(eGFR)≥125 ml/min，平均年龄65±10岁，其中，男性204例，女性166例。所有患者均符合美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)制订的糖尿病诊断标准-2018[7]，排除近期失血或输血、肾功能不全、妊娠、血液透析、贫血以及血红蛋白病患者。本研究已通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 试剂与仪器 全自动生化分析仪(雅培CA16000)及其配套试剂检测低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)、胆固醇(cholesterol，CH)及三酰甘油(triglyceride，TG)和Hcy检测试剂盒(华臣生化)，TOSOH糖化血红蛋白分析仪(HLC-723G8)及其配套试剂。

1.3 方法

1.3.1 血清Hcy与生化指标检测：所有患者均清晨空腹采静脉血5 ml于BD促凝管中，2 h内离心(3 000r/min，15 min)，分离血清，分别检测Hcy，LDL-C，HDL-C，sdLDL-C，CH和TG，检测步骤遵循试剂说明书进行。空腹血清Hcy的参考范围是4～15.4 μmol/L，将研究对象分为高Hcy组(Hcy>15.4 μmol/L)和正常Hcy组(Hcy≤15.4 μmol/L)。

1.2.2 HbA1c检测：所有患者均清晨空腹采静脉血4 ml于BD肝素锂抗凝管中，2 h内离心(3 000 r/min，15 min)，分离血浆，进行检测。美国肾脏病基金会(national kidey foundation，NKF)和改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)建议糖尿病患者HbA1c目标值约为7.0%，以预防或延缓糖尿病微血管并发症的进展[8]，因此将研究对象按HbA1c≤7%和>7%分为两组。

2结果

2.1 按HbA1c结果分组比较 见表1。对年龄、性别、Hcy，LDL-C，HDL-C，sdLDL-C，CH和TG进行比较。HbA1c≤7.0%组149例，HbA1c>7.0%组221例，HbA1c较低组患者的Hcy，年龄和LDL-C均低于HbA1c较高组，差异有统计学意义(均P<0.05)；两组患者的CH，性别、sdLDL-C，HDL-C和TG比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 HbA1c水平不同分组患者影响因素比较

2.2 按Hcy结果分组比较 见表2。将年龄、性别、HbA1c，LDL-C，HDL-C，TG进行卡方检验。结果显示高Hcy组患者的HbA1c，年龄均高于正常Hcy组，HDL-C低于正常Hcy组，男性患者多于女性患者，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而CH，LDL-C和TG水平差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.3 二分类Logistic回归分析 见表3。以血清Hcy作为因变量，将HbA1c，性别、HDL-C，年龄、LDL-C，TG和CH这几个因素进行二分类Logistic回归分析，结果显示性别、HbA1c，年龄和HDL-C这四个因素是影响T2DM患者Hcy水平升高的危险因素(均P<0.05)。

表2 Hcy不同分组患者影响因素比较(n)

表3 Hcy不同分组患者二分类Logistic回归分析

3讨论糖尿病是一种代谢性疾病，临床表现为高血糖、高血脂和蛋白质代谢紊乱。葡萄糖水平的长期升高启动了活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的产生[9]，并导致一系列并发症的发生。糖尿病患者的细胞内氧化应激反应主要通过多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路、糖基化终末产物(advanced glycosylation end products，AGEs)通路以及聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase，PARP)这五条异常代谢通路引起，造成组织损伤[10]。T2DM患者肝脏和外周组织不同程度的胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足而导致血糖升高。高血糖是糖尿病血管功能障碍发生的主要危险因素，氧化应激导致的内皮功能障碍与胰岛素抵抗相互关联，并参与心血管并发症的发生[9]。

血清Hcy是蛋氨酸代谢中一种含硫的非蛋白氨基酸，与糖尿病血管并发症有关[11]。在近期观察研究中，其与CVD风险增加有关，被认为依赖于氧化应激和炎症[12-13]，从而导致血管内皮功能障碍，如一氧化氮的减少和利用度降低等因素，对高血压、糖尿病等各种心血管疾病的发生和发展起着重要作用。HbA1c是红细胞中血红蛋白与血清中糖类相结合的产物，它通过缓慢、持续及不可逆的糖化反应形成，其含量的多少取决于血糖浓度以及血糖与血红蛋白接触时间。传统的血糖监测多采用空腹血糖来反映血糖水平，但由于影响因素多，不能全面反映机体的糖代谢状态，而HbA1c的检测结果稳定可靠，可反映较长一段时间的平均血糖水平[14]。本研究鉴于在T2DM患者血糖控制的不确定性，检测血清Hcy及其他生物指标。根据HbA1c的不同分组，得到了通过控制血糖，达到调节T2DM患者血清Hcy和LDL-C水平的结果，认为可以减弱体内氧化应激反应，减少由血管内皮细胞损伤导致的动脉粥样硬化及冠心病的发生以及炎性因子的释放。另一方面，也削弱了由氧化应激增强胰岛素抵抗引起的恶性循环，可以起到控制疾病发生发展的作用。

本研究通过单因素与多因素分析，结果显示年龄、性别、HbA1c，HDL-C是高Hcy的独立危险因素(P<0.05)。年龄方面与国内研究相似，老年糖尿病患者血脂血糖的总体控制水平较差[15]。男性患者血清Hcy水平高于女性患者，可能由于男性血压和血脂等情况较女性控制差有关[16]。同时血糖控制不佳以及HDL-C的水平降低对血清Hcy水平的升高有独立预测作用，提示血糖与血脂的异常都有可能引起血清Hcy水平升高，进一步影响T2DM患者细胞内氧化与抗氧化功能的平衡。正常的HDL具有调节脂代谢、抗炎、抗氧化、抗血栓等功能，还可以逆转氧化型LDL引起的损伤[17]。LDL-C可损伤动脉血管内皮，导致动脉进一步硬化，在动脉粥样硬化发病过程中起重要作用[18]，是心血管疾病的危险因素。HbA1c对Hcy的预测作用，再次证明控制血糖对T2DM患者的积极作用，与国内研究类似的是加强血糖管理，可以降低炎症标志物水平，从而减少心脑血管疾病的发生[19]。血清Hcy水平随着冠心病病情的严重程度而升高[20]，血清Hcy水平与冠心病、脑卒中、外周血管栓塞性疾病等密切相关，高Hcy血症是人群动脉粥样硬化的独立危险因素[21-23]。由此我们认为高Hcy，糖尿病和高胆固醇血症都可引起氧化应激，激活多种促炎因子，导致血管功能障碍以及进一步的各种并发症发生与发展。尽早发现糖尿病患者在CVD方面的风险，给予治疗上的预防，能够减少心血管疾病的发生，降低糖尿病患者的死亡率。

综上所述，血脂血糖的代谢与血清Hcy水平关系密切，通过生活方式的改善和干预治疗控制血糖与血脂的水平，可以达到控制血清Hcy水平的目的，血清Hcy水平的升高有可能引起T2DM患者心血管疾病的高发生率及其他并发症的发生发展，因此监测血清Hcy水平至关重要，考虑到其与炎症反应的相互作用，本研究没有涉及炎症相关指标，因此我们将继续研究其与炎症因子对T2DM患者并发症产生的影响。