血清 CA153、CA125、CEA 和LMR联合检测在乳腺癌筛查和诊断中的价值

刘 钊，侯吉学，石永奎，宋延刚，刘振楠，黄桂林

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率占系统性恶性肿瘤的7%～10%，乳腺癌的发病率在我国逐年增加，并呈年轻化趋势，严重影响妇女的身心健康，甚至危及生命［1，2］。 原发性乳腺癌早期无明显临床症状，因此，如何实现乳腺癌的早期诊断已成为临床研究的重点之一。乳腺癌常用肿瘤标志物包括：血清糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）153、血清糖类抗原 （carbohydrate antigen，CA）125和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。 在乳腺癌的临床诊断中，单个肿瘤指标均存在一定的局限性，可采用联合检测方式提高肿瘤标志物诊断的准确性。全身慢性炎症与肿瘤的发生、发展有密切关系，淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分，来源于体内循环单核细胞的巨噬细胞是机体防御系统的一个重要组成部分，二者与肿瘤发生及预后都有着一定的关系。目前有研究显示，淋巴细胞与单核细胞比值 （lymphocyte/monocyte ratio，LMR）是乳腺癌的一个相对独立预后因素［3］。该研究拟通过分析乳腺癌患者术前 CA153，CA125，CEA和LMR的水平，探讨LMR对乳腺癌的诊断价值及联合检测模式在乳腺癌筛查和诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集石河子大学医学院第一附属医院2017年9月—2018年9月经病理检查确认为乳腺癌或乳腺良性肿瘤患者，其中乳腺癌患者80例，乳腺良性肿瘤患者80例，同时间段在院进行体检的健康女性80例。乳腺癌组，年龄27～82岁，平均年龄（53.48±11.20）岁；采用乳腺癌 TNM分类法进行临床分期，其中Ⅰ期患者35例，Ⅱ期患者32例，Ⅲ期患者22例。乳腺良性肿瘤组，年龄23～76岁，平均年龄（45.56±8.95）岁。正常对照组，年龄 30～71 岁，平均年龄（48.14±9.72）岁。

1.2 检测方法采集研究对象（乳腺癌组及乳腺良性肿瘤组为术前1～3 d）清晨空腹静脉血，采用美国雅培公司的Architects 2000全自动化学发光免疫分析仪和专用配套试剂检测血清CA153、CA125、CEA浓度，采用中国迈瑞公司的Mindray SV-4C000064全自动血液分析仪检测外周静脉血中的淋巴细胞、单核细胞及计算二者的比值。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析。非正态分布计量资料采用中位数（M）［四分位数（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验。采用受试者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC） 曲 线 及Logistic回归分析评估 CA153，CA125，CEA和 LMR联合检测对乳腺癌的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义，三组独立样本的非参数Kruskal-Wallis检验以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组之间CA153，CA125，CEA和LMR水平比较三组CA153，CA125，CEA和LMR资料经统计检测均为非正态分布计量资料，采用非参数Kruskal-Wallis检验。乳腺癌组 CA153，CA125，CEA和LMR均高于乳腺良性肿瘤组，两者比较差异具有统计学意义 （P＜0.05）。乳腺癌组CA153，CA125和CEA均高于正常对照组，两者比较差异具有统计学意义（P＜0.05），而乳腺癌组LMR与正常对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。乳腺良性肿瘤组CA153，CA125，CEA和LMR与正常组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

2.2 乳腺癌按照病理分级后CA153，CA125，CEA和LMR水平比较乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者与Ⅲ期患者两组CA153，CA125，CEA和LMR资料经统计检测均为非正态分布计量资料，故计量资料采用中位数（M）［四分位数（P25，P75）］表示，采用非参数Kruskal-Wallis检验，经统计学检验两组患者中CA153，CA125，CEA 和 LMR 差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表1 乳腺癌组、乳腺良性肿瘤组和正常对照组CA153，CA125，CEA、LMR检测结果

表 2 乳腺癌按照病理分级后CA153，CA125，CEA、LMR检测结果

2.3 CA153，CA125，CEA、LMR 和 联 合 检 测 的ROC曲线分析以病理诊断为金标准，绘制CA153，CA125，CEA、LMR 诊断乳腺癌的 ROC 曲线，各指标的敏感性、特异性、截断值、ROC曲线下面积见表 3。再以 CA153，CA125，CEA、LMR 为自变量，建立Logistic回归模型，通过模型中的概率值来拟合联合检测的ROC曲线。各指标联合检测的ROC曲线下面积明显大于单项检测。见图1。

表 3 CA153，CA125，CEA、LMR单项检测及联合检测的诊断性能

图 1CA153，CA125，CEA、LMR和联合检测的ROC曲线

3 讨论

原发性乳腺癌早期无明显临床表现，且肿瘤局限于乳腺组织内，未发生远处转移，通过早期筛查明确乳腺癌诊断并及时给予治疗，使乳腺癌患者的生存时间延迟并提高生活质量，所以乳腺癌的早期诊断是乳腺癌治疗的重点。外周血中肿瘤标志物水平的检测具有便捷、稳定、无创的特点，是临床应用广泛筛查方法。复杂性和多样性是恶性肿瘤细胞的特点，单一肿瘤标志物的敏感度和特异度在筛查恶性肿瘤细胞中普遍偏低，无法满足临床需要。本研究主要探讨血清CA153，CA125，CEA和LMR联合检测在乳腺癌诊断中的临床意义。

CEA为较早发现的肿瘤标志物，是一种胚胎性抗原，产生于胚胎期受到胚胎相关基因的调控，也可在内胚层分化的恶性肿瘤中表达。CEA是临床常用的广谱肿瘤标志物，血清含量高表达对肺癌、胃肠道腺癌、乳腺癌具有提示作用。晚期乳腺癌CEA的阳性率高于早期乳腺癌，可反映乳腺癌的进展程度［4］。

CA125由卵巢浆液性囊腺癌细胞系统免疫小鼠获得，是一种黏蛋白型糖蛋白，常作为卵巢癌的肿瘤标志物。乳腺癌组织中CA125水平也普遍升高，CA125可作为辅助诊断乳腺癌的肿瘤标志物。

CA153表达于乳腺、胰腺、卵巢等器官的上皮细胞，是一种多形上皮黏蛋白，相关研究发现乳腺细胞癌变后，由于细胞表面相关酶活性增高、细胞骨架破坏，导致位于细胞膜表面的CA153等抗原脱落，因而其血清含量高表达对乳腺癌的发病及复发均有重要参考价值［5］。目前CA153可应用于乳腺癌随访疗效及判断是否存在转移，但是部分乳腺癌患者 CA153 也可呈现为阴性［6］。

肿瘤的发展不仅与肿瘤的分化程度和恶性程度有关，也和机体免疫系统对肿瘤的反应有关。淋巴细胞和单核细胞均为免疫系统的重要组成部分，研究证实淋巴细胞-单核细胞比值的高低可以反映机体抗肿瘤免疫反应的水平和肿瘤微环境中促肿瘤生长的水平［7］。恶性肿瘤引起的机体炎症反应可导致体内LMR的升高，体内LMR升高促使肿瘤发展而影响预后，相关研究已证实LMR可作为乳腺癌患者预后的独立危险因素［8］。

该研究中，乳腺癌组的血清CA153，CA125，CEA水平高于乳腺良性肿瘤组和正常对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），乳腺癌组LMR与乳腺良性肿瘤组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。这说明在乳腺癌的诊断中肿瘤标志物CA153，CA125，CEA具有一定的诊断价值，而LMR在乳腺良恶性肿瘤鉴别上具有一定诊断意义。LMR值的高低可能与选择的样本有关，包括样本量、患者自身应激反应、患者基础疾病以及血液样本、检测人员和仪器，除外部影响因素外，体内LMR的自身影响因素较多而且肿瘤影响LMR的相关机制仍不清楚，检测LMR对乳腺癌进行诊断仍需要大量的研究［9］。按照临床分期进行对比，乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者与Ⅲ期患者之间CA153，CA125，CEA和LMR差异无统计学意义（P＞0.05），这说明乳腺癌的恶性程度和是否存在转移无法用肿瘤标志物CA153，CA125，CEA水平的高低进行判断。

通过受试者工作特征（ROC）曲线进行乳腺癌诊断性分析，肿瘤标志物CA153的敏感性和特异度均高于其他单项指标，而且CA153在ROC曲线下面积为0.861，也明显高于其他单项指标，这说明CA153是比较好的乳腺癌单项诊断指标，与相关研究报道相符［10］。LMR的敏感度0.488，在ROC曲线下面积为0.614，这说明单个指标对乳腺癌的诊断意义不大。联合检测的ROC曲线下面积为0.904，均高于各单项检测，这提示联合检测的诊断性能优于单项检测，与易琳等相关研究相符合［11］。

综上所述，该研究结果表明CA153，CA125，CEA和LMR的联合检测可以提高乳腺癌诊断的敏感度和特异度，对乳腺癌的筛查具有重要的参考价值。