AMA阴性的原发性胆汁性胆管炎1例报道并文献复习

李颖怡，汪余勤

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海 200092

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，早期症状多不典型，自身抗体AMA阴性时易造成漏诊和误诊，如不及时治疗将发展为胆汁性肝硬化。本文就近期确诊的1例AMA阴性的男性PBC患者进行报道并复习相关文献。

病例患者，男，40岁，因“反复右上腹不适伴皮肤瘙痒半年余，加重2周”于2018年2月22日入院。患者既往有脂肪肝史10余年，父亲有胆管癌史，入院前2年体检时即发现肝功能异常。入院前半年余出现右上腹不适，查肝功能：UBA 2.9 μmol/L，ALT 65 U/L，AST 48 U/L，ALP 166 U/L，γ-GT 248.0 U/L，TBIL 17.4 μmol/L，DBIL 5.2 μmol/L；腹部超声：脂肪肝；MRCP：肝脏信号不均；予茴三硫治疗时因皮肤瘙痒自行停药。随后数次就诊并先后服用茴三硫、泌特、双环醇、强肝胶囊等药物治疗，但右上腹不适、皮肤瘙痒均无明显改善，肝功能持续异常。入院前2周上述症状加重，伴乏力、尿色黄，常有大便不成形，遂入住我院。查体：身高170.8 cm，体质量88.3 kg，BMI 30.3 kg/m2，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹，未见肝掌、蜘蛛痣，腹平软无压痛、肝脾未触及，肝区无叩痛，Murphy征阴性。辅助检查：肝功能：UBA 23.9 μmol/L，ALT 140 U/L，AST 70 U/L，ALP 180 U/L，γ-GT 339.0 U/L，TBIL 16.5 μmol/L，DBIL 5.9 μmol/L；血脂： TG 2.5 mmol/L，LDL-C 3.81 mmol/L， 余正常；甲状腺功能：TT4 169.10 nmol/L，rT3 1.0 ng/ml，TSH 0.38 μIU/ml，余正常；血常规、尿常规、粪常规+隐血试验、凝血功能、肾功能、心肌酶、电解质(-)；HAV-IgM、三对半、HBV DNA、HCV RNA、HEV、CMV、EBV、风疹病毒、HIV、梅毒TP-Ab(-)；肿瘤指标(-)；ANCA(-)；ASMA、AMA(-)；自身免疫性肝病指标：AMA-M2、LKM、LC-1、SLA/LP(-)；免疫球蛋白及补体：IgM 2.73 g/L，余正常；ANA1：5120(+)、着丝点型(见图1)，CENP B(+)，其余dsDNA、抗SM、抗SSA等(-)；腹部超声：脂肪肝；Fibroscan：CAP 231 dB/m，E 4.9 kPa；上腹部增强CT：肝实质强化欠均匀；胆囊积液、胰尾小囊肿可能，右上腹皮下脂肪层微小结节；MRCP：肝内信号异常，与2017年7月10日大致相仿，胆囊炎，胰尾小囊肿可能；入院后行保肝治疗肝功能无明显改善，行肝穿刺病理：肝小叶结构存在，可见点灶状坏死，未见纤维化，局灶肝窦内较多淋巴细胞、组织细胞浸润，汇管区小胆管缺失，灶性淋巴细胞、组织细胞聚集(见图2)。汇管区周围轻度纤维化。肝穿刺见肝内小叶间胆管缺乏，提示PBC可能。故诊断为PBC，予熊去氧胆酸(250 mg tid)及双环醇、泌特治疗，服药2周后复查肝功能基本正常(UBA 4.8 μmol/L，ALT 29 U/L，AST 26 U/L，ALP 132 U/L，γ-GT 163.0 U/L，TBIL 17.8 μmol/L，DBIL 6.0 μmol/L)、IgM水平下降。

图1 患者的特异性ANA核型—核点型；图2 CT图Fig 1 The patient’s PBC-specific ANA—nuclear dot；Fig 2 CT images

讨论PBC是一种以胆汁淤积为特点的慢性自身免疫性肝病，多数起病于40～60岁，男女之比为1∶9。早期多无症状，或表现为乏力、瘙痒、右上腹不适、黄疸，由于肝内胆汁淤积、分泌和排泄到肠道的胆汁减少，可以合并骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、高脂血症、脂肪泻等，也常合并其他自身免疫性疾病(AIH、干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎等)。PBC目前病因不明，可能与遗传免疫有关。该病最突出的生化异常为ALP和GGT升高，通常升高2～6倍，可伴有ALT、AST、胆红素、胆汁酸及血胆固醇、甘油三酯等升高。90%～95%患者AMA阳性，AMA识别线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合体E2成分，可早于临床症状和生化异常前几年出现，其中AMA-M2特异性最高，可伴ANA、SMA、抗着丝点抗体、类风湿因子、抗甲状腺抗体等其他自身免疫指标异常，通常有血清免疫球蛋白升高，以IgM升高为主。PBC的主要病理学特征是慢性非化脓性破坏性胆管炎，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化。根据2016年我国《原发性胆汁性肝硬化诊断和治疗共识》[1]，PBC的诊断标准如下：(1)反映胆汁淤积的生化指标如ALP升高；(2)血清AMA或AMA-M2阳性；(3)肝脏组织病理学符合PBC，符合上述三个标准中的两项即可诊断PBC。

PBC患者血清AMA阴性时，被称为“AMA阴性的PBC”或“自身免疫性胆管炎”，小部分可出现AMA转化[2]，临床上需与AIH、PBC-AIH重叠综合征鉴别[3]。联合多种检测方法排除AMA假阴性结果后方可考虑为“AMA阴性的PBC”[4]。这类患者与AMA阳性者相比，具有IgM水平较低、ANA阳性率较高的特点，但在临床特征、生化改变、肝脏病理及预后等方面并无明显差异[2，5]。约50%的PBC患者可出现ANA阳性，其中特异性ANA(核点型、核周型)可作为重要的诊断标志。核点型ANA提示抗sp-100反应，抗sp-100抗体是一种核蛋白，点状分布于细胞核内，特异性达97%，阳性率约30%；核周型ANA提示抗gp-210反应，抗gp-210抗体是一种抗核包膜抗体，特异性达99%，阳性率8%～30%，且与更严重的胆汁淤积和较差的预后相关，具有重要的判断价值[4，6-7]。EASL-PBC指南[8]推荐患者有胆汁淤积的同时，特异性ANA(核点型或核周型)阳性或抗sp-100和抗gp-210阳性时可以诊断AMA阴性PBC。因此，疑诊PBC的AMA阴性患者可进一步检测抗sp-100抗体和抗gp-210抗体以进一步明确诊断。目前，新发现的自身抗体抗KLHL-12和抗HK1具有高度特异性和更高的敏感性，有望在未来作为PBC诊断的辅助指标之一[4]。

早期多无临床症状，出现症状往往已至病程晚期，预后不佳。据既往调查，我国PBC的首诊误诊率高达70%，从相对特异性的临床表现出现至确诊的时间平均2年以上[9]。2012年我国汪余勤教授等[9]对国内报道的246例延误诊断的PBC患者进行了回顾性分析，其中12.6%为男性，年龄最小的仅16岁，4.1%的AMA和AMA-M2均为阴性，可见男性、年幼、AMA阴性均不是排除PBC的理由。本例患者有乏力、瘙痒、肝区不适，肝功能异常呈胆汁淤积型，AMA、AMA-M2阴性，但ANA高滴度阳性且为着丝点型(即核点型)，IgM轻度升高，符合AMA阴性的PBC特点，肝穿见肝内小胆管消失，确诊PBC后予熊去氧胆酸治疗应答良好。

AMA阴性的不明原因慢性胆汁淤积性肝病患者，乏力、瘙痒、IgM轻度升高提示存在PBC可能，ANA核点型和核周型、抗sp-100和抗gp-210阳性可明确AMA阴性的PBC诊断。对可疑病例应及时行肝穿刺活检以确诊，避免漏诊、误诊，早期治疗可显著改善患者预后。