右旋糖酐联合低分子肝素钙预防门静脉高压症脾切除术后PVT及对P-sel、MMP-9、D-D三者的影响

张 振， 张海涛， 张其坤， 刘福全

1.首都医科大学附属北京佑安医院肝胆外科，北京 100069； 2.首都医科大学附属北京世纪坛医院肝胆外科

肝硬化是临床上常见的慢性进行性肝脏疾病，早期发病患者可无显著临床表现，但随着病情的进展，可表现为门静脉高压症(portal hypertension，PHT)等[1-2]。PHT是晚期肝硬化的常见临床表现，在临床上可出现肝性脑病，甚至导致患者死亡[3-4]。脾切除是治疗PHT的主要方法，但术后容易形成门静脉系统血栓(portal vein thrombosis，PVT)，发生率接近30%[5]。PVT是一种少见的深部血管阻塞性疾病，是指发生在脾静脉、肠系膜上静脉、门静脉主干等位置的血栓，在临床上主要表现为发热、腹痛、腹胀、腹泻等症状，甚至威胁到患者的生命安全[6-7]。目前临床主要预防方法是早期功能锻炼与药物治疗等，其中功能锻炼只能缓解症状，预防综合效果不太好[8]。早期药物治疗主要采用右旋糖酐，具有稀释血液、减少血小板黏附和聚集的作用[9]。近年来，低分子肝素类抗凝药物用于预防血栓的研究有很好的效果，低分子肝素钙能够抑制凝血因子Xa参与血栓形成，具有预防血栓的作用[10-11]。P-选择素(P-sel)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚体(D-D)是与内皮损伤、凝血、炎症关系密切的因子。P-sel可启动和促进炎症反应的典型黏附分子，也可作为血小板活化状态的重要检测指标[12]。MMP-9作为细胞外基质(ECM)降解及重构的重要介质，也参与了各种炎症性疾病的发生及发展[13]。D-D是纤维蛋白的降解产物，是临床判断体内血液凝集状况的常用指标[14]。本文探讨了右旋糖酐联合低分子肝素钙预防PHT脾切除术后PVT及对P-sel、MMP-9、D-D三者的影响，以促进改善患者的预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性研究方法，选取2013年2月至2017年1月在首都医科大学附属北京佑安医院诊治的118例肝硬化PHT患者。纳入标准：病理诊断为肝硬化PHT；临床资料完整；患者或家属在自愿条件下签署了知情同意书；术前无PVT形成；患者知情同意本研究。排除标准：妊娠与哺乳期妇女；有显著出血倾向的器质性损伤，有肝素导致的血小板减少病史。根据随机信封抽签原则分为观察组与对照组各59例，两组资料对比，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究得到医院伦理委员会的批准。

表1 两组一般资料对比Tab 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法所有患者手术方式均为脾切除术联合贲周血管离断术。对照组：术后1 d起静脉点滴低分子右旋糖酐500 ml，1次/d，连用7 d。观察组：在对照组治疗的基础上，术后1 d起联合低分子肝素钙3 800 IU(0.4 ml)，1次/d，皮下注射。两组10 d后加华法林2.5 mg和阿司匹林5.0 mg口服。

1.3 观察指标(1)记录两组术后PVT发生情况，超声判断标准为门静脉阻塞程度在50%～100%，是否向肠系膜上静脉延伸。(2)在术后1 d、术后14 d检测外周PLT计数。(3)记录两组预防性祛聚治疗、口服肠溶阿司匹林持续时间与术后住院时间。(4)记录两组术后3个月发生的消化道出血、肝功能衰竭等主要并发症情况。(5)在术后1 d、术后14 d采用酶联免疫双抗体夹心法测定血浆中P-sel、MMP-9、D-D水平，严格按照试剂盒说明书进行操作，检测试剂盒均购自武汉博士德生物科技有限公司。

2 结果

2.1 PVT发生情况对比观察组的术后PVT发生率为10.2%，显著低于对照组的32.2%(P<0.05，见表2)。

表2 两组术后PVT发生情况对比Tab 2 Comparison of PVT after operation between two groups

2.2 外周血PLT的动态变化对比两组术后1 d PLT对比，差异无统计学意义(P>0.05)，在术后14 d呈显著上升的趋势(P<0.05，见表3)。

组别例数术后1 d术后14 dt值P值观察组5986.33±18.33570.30±56.3315.298<0.05对照组5987.20±17.34571.03±76.1115.115<0.05t值0.1220.078P值>0.05>0.05

2.3 血浆P-sel、MMP-9、D-D变化对比两组术后14 d的血浆P-sel、MMP-9、D-D值均显著低于术后1 d(P<0.05)，观察组也显著低于对照组(P<0.05)(见表4)。

表4 两组术后不同时间点的血浆P-sel、MMP-9、D-D值对比Tab 4 Comparison of plasma P-sel, MMP-9 and D-D values at different time points after operation between two groups

注：与本组术后1 d相比，*P<0.05；与对照组术后14 d相比，△P<0.05。

2.4 预后恢复时间对比两组预防性祛聚治疗、口服肠溶阿司匹林持续时间对比，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组的术后住院时间显著少于对照组(P<0.05，见表5)。

2.5 术后主要并发症发生情况对比观察组术后3个月的消化道出血、肝功能衰竭等并发症发生率为6.8%，显著低于对照组的27.1%(P<0.05，见表6)。

表6 两组术后住院并发症发生情况对比Tab 6 Comparisons of postoperative complications between two groups

3 讨论

肝硬化可并发PHT的发生[12]。PVT是PHT脾切除术后常见且严重的并发症，且多为急性血栓，严重情况下可导致患者死亡[13]。研究表明，PVT形成的因素包括高凝状态、PLT显著增高及功能异常、红细胞变形性下降、门静脉系统血流变缓、血液淤滞加重等[14-15]。

本研究显示，观察组术后PVT发生率为10.2%，显著低于对照组的32.2%；两组预防性祛聚治疗、口服肠溶阿司匹林持续时间对比，差异无统计学意义，观察组的术后住院时间显著少于对照组，表明右旋糖酐联合低分子肝素钙能有效预防术后PVT的发生，促进患者康复[16]。低分子肝素是从肝素中分级或降解而得的组分或片段，相对分子质量是肝素的1/3～1/2。与肝素相比，其具有生物利用度高、半衰期长、抗凝活性强等特点；同时低分子肝素具有普通肝素的抗凝作用，而无肝素的一些不良反应[17]。

PVT形成早期起病隐匿，无特异性表现，若不及时诊治会引起严重后果。脾切除能使PHT在原有的肝内阻塞的基础上增加肝前阻塞，加重肝功能损伤，从而加重PHT[18-20]。本研究显示，两组术后1 d PLT对比差异无统计学意义，在术后14 d呈显著上升的趋势，不过在组间对比，差异无统计学意义。主要在于右旋糖酐联合低分子肝素钙能抑制PLT环氧化酶，促进PLT内的环氧化酶分子活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻止PLT聚集。

本研究显示，两组术后14 d的血浆P-sel、MMP-9、D-D值均显著低于术后1 d，观察组也显著低于对照组。P-sel是血小板α颗粒表面的一种膜蛋白，也是血小板活化的重要标志[21]。P-sel能介导活化血小板与内皮细胞核各种细胞之间的黏附作用，促进血液进入高凝状态，也能调节中性粒细胞与内皮细胞发生黏附[22]。MMP-9在血栓形成方面起着重要作用，其参与并在ECM的合成和降解过程中发挥重要作用[23]。D-D水平升高表明机体处于高凝状态，PVT的发生可致血液处于高凝及纤溶亢进状态，故D-D水平可作为PVT发病的预测指标[24]。右旋糖酐联合低分子肝素钙的应用能使患者体内炎症反应活动显著减弱，病情得到显著改善，从而能够抑制血浆P-sel、MMP-9、D-D的释放或表达[25]。

无论采用何种手术方式，PHT术后门静脉系统均有血栓形成[26]。PVT可加重肝功能损伤，降低血浆白蛋白合成、储备功能，出现顽固性腹水[27]；血栓蔓延至肠系膜上静脉，导致肠系膜血管淤血、回流障碍，引起肠缺血；胃壁黏膜下层内的反常血流和胃底、贲门周围新生成的曲张血管引起断流术后胃底静脉曲张复发，导致消化道出血[28]。本研究显示，观察组术后3个月的消化道出血、肝功能衰竭等并发症发生率为6.8%，显著低于对照组的27.1%。主要在于低分子右旋糖酐具有稀释血液，可减少PLT黏附和聚集作用；低分子肝素钙可促进纤维蛋白溶解，从而起到预防血栓的作用。同时在预防措施中，主张术中尽量缩短脾静脉，术中减少输血量[29]。在使用低分子肝素钙期间仍需密切注意出血风险，剂量应个体化，联合用药更需要评估出血风险[30]。不过本研究也有一定的不足，研究的样本较少，研究对象不具有普遍代表性，研究机制分析不够深入，将在后续研究中进行深入分析。

总之，右旋糖酐联合低分子肝素钙在PHT脾切除术后的应用能有效预防PVT的发生，能抑制血小板的聚集与血浆P-sel、MMP-9、D-D的表达，促进患者康复，减少术后并发症的发生。