CHI3L1基因与支气管哮喘相关性的研究

李秀洪 林娜

【摘要】 支气管哮喘是由环境因素和基因因素相互影响的一种多基因遗传病，其具有明显的家族遗传倾向，因此有关哮喘遗传基因的研究成为热点。CHI3L1基因为近年来新发现的与哮喘相关的一种基因，其编码蛋白为YKL-40，二者参与哮喘发病机制。该文将对CHI3L1基因的结构、多态性及其编码蛋白与哮喘的关系作一综述。

【关键词】 CHI3L1;基因;哮喘;相关性

中图分类号：R562.2+5 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.001

哮喘（支气管哮喘）是一种气道慢性炎症，多种刺激因素（如烟雾、冷空气等）易诱发，表现为咳嗽、喘息甚至呼吸困难，且易反复发作，久而久之引起可逆性气道阻塞，最终造成气道结构重构。目前哮喘的确切病因尚不明确，但现有研究表明，遗传易感性和环境暴露在哮喘发病机制中起着至关重要的作用[1～2]。最近一项全基因组关联研究（GWAS）发现，CHI3L1基因中的rs4950928多态性与哮喘风险、血清YKL-40水平及肺功能相关[1]，下面将对CHI3L1 基因与哮喘的关系作一综述。

1 CHI3L1基因简述

CHI3L1基因长10个外显子，约10.9 kb，位于染色体1 q31～q32上，该基因有两种剪接形式：异构体1含有外显子11、10，而异构体2具有拼接的外显子8，根据其所处的位置发现其可能在免疫反应中起作用[3～5]。其分布于骨骼、脂肪、脑组织、胃肠道、肾脏等组织和器官[6]，在未转化组织中，CHI3L1主要来源于活化的巨噬细胞、中性粒细胞、活化的软骨细胞、滑膜细胞、平滑肌细胞，气道上皮细胞也有分泌，而单核细胞不表达CHI3L1，直到巨噬细胞分化后期才出现。有报道称，CHI3L1也是成纤维细胞、嗜酸性粒细胞、血管平滑肌细胞、软骨细胞和滑膜细胞的生长、黏附和趨化因子。CHI3L1诱导软骨细胞和滑膜细胞的增殖，并刺激来自胎儿肺、成人皮肤和滑膜的几种类型的人成纤维细胞的生长。它还可以作为内皮细胞的化学引诱剂，通过促进分支小管的形成来调节血管内皮细胞的形态[4]。另有研究表明，CHI3L1是IL-18许多组织效应的关键中介，它在抑制1型炎症、细胞毒性和肺泡重塑的同时，参与Th2和Th17炎症和组织纤维化的发生[7]。 CHI3L1也与慢性肺炎和急性肺损伤有关[8]。而Ober等[9]研究也发现CHI3L1是哮喘、支气管高反应性、肺功能下降的易感基因。

2 CHI3L1基因编码产物YKL-40

YKL-40又称几丁质酶3样1 （CHI3L1），由383个氨基酸组成。其属于几丁质酶家族，该家族共包括三个成员，除YKL-40外，其余两个分别是几丁质酶酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase）和几丁质三糖苷酶（CHIT） [1，6，10]，三者均可以与几丁质结合，但仅后两者可以分解几丁质，这是由于YKL-40活性位点上的氨基酸被取代，因此不具备几丁质酶的功能[11]。尽管如此，但它具有抑制氧化诱导肺损伤、增强Th2适应性免疫、调节细胞凋亡、刺激替代巨噬细胞活化、参与纤维化、创伤愈合等病理生理事件的能力。它还在许多炎症性疾病中发挥作用，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺纤维化、糖尿病、类风湿关节炎、克罗恩病，甚至癌症等。因此YKL-40被认为是广泛疾病的潜在生物标志物[4，6，12]。

3 CHI3L1基因及YKL-40与哮喘的联系

3.1 YKL-40与气道重构

哮喘是一种慢性气道炎症，哮喘患者暴露于过敏原时机体可发生适应性和先天性免疫反应，导致促炎和促纤维化因子的产生，最终引起气道重构[13]。有证据表明YKL-40与哮喘气道重构有关。Bara等人[14]证明YKL-40通过支气管平滑肌的迁移和增殖，在支气管重构中发挥作用。Chupp等[15]通过实验发现血清和支气管肺泡灌洗的YKL-40水平与上皮下基底膜厚度相关。而支气管壁增厚可作为气道重塑的标志。同样Gavala等人[13]对轻度哮喘患者进行了过敏原实验，发现在实验后48小时支气管肺泡灌洗（BAL）液中YKL-40水平升高，同时还发现YKL-40水平与促纤维化因子相关，这也支持YKL-40参与了气道重塑的过程。Kuepper等人[16]发现，过敏原刺激后血清中YKL-40的浓度及BAL液中YKL-40水平与嗜酸性粒细胞计数呈正相关，并且发现CHI3L1可以诱导IL-13分泌导致肺泡巨噬细胞选择性活化，引起一系列的气道炎症。Lee等[17]发现YKL-40在小鼠Th2炎症和重塑的起始和效应阶段发挥了新的调控作用。在Th2炎症反应中，YKL-40参与多个过敏性反应阶段，通过刺激树突状细胞（DC）的积累和活化，调节敏化和Th2细胞因子效应物功能，进而参与哮喘气道重构[4]。还有研究证明，YKL-40可以通过IL-18诱导的2型和17型炎症反应及肺纤维化参与气道重构[7]。总的来说，YKL-40在哮喘气道重构中发挥作用，这可能提示YKL-40可以作为评价哮喘严重程度的生物标志物。

3.2 CHI3L1基因多态性与哮喘

当机体接触过敏原时，人体将会产生特异性免疫应答即：Th0细胞分化为Th2细胞，Th2细胞产生如IL-4、IL-13等细胞因子，这些细胞因子将进一步刺激B细胞，使其合成特异性IgE与肥大细胞结合，此时机体处于高度敏感状态，当过敏原再次接触人体时，与特异性IgE发生反应，引起肥大细胞脱颗粒，合成并释放活性介质，如白三烯、组胺等，进而出现IgE介导的组织损伤，引起哮喘发作[18]。

哮喘是环境和基因因素相互影响的一种多基因遗传病，基因影响比例范围可达35%～95%[19]。目前全世界约有3亿哮喘患者，且数量仍在不断增加[20]，因此深入研究哮喘基因与哮喘的关系显得非常重要。随着人类基因组测序的完成，我们发现了许多与哮喘有关的基因，如ADAM33、ADRB2、IL-4等[21]。最近有遗传学研究表明，CHI3L1的变异可能与哮喘有关[1]。因此关于CHI3L1基因多态性与哮喘的研究日益增多，并且多项研究证明CHI3L1基因多态性与哮喘密切相关。李基明[22]研究发现CHI3L1 rs883125的GG基因型可能为哮喘危险基因，CHI3L1 rs4950928的C等位基因可能为保护基因。而邵亚望[23]通过对68名哮喘患儿和52名健康儿童进行病例对照研究也证实了rs4950928为哮喘危险基因，并且GC、GG基因型为哮喘风险等位基因。但Zhu等[1]研究发现CHI3L1 rs4950928的G等位基因可能是哮喘发生的保护因子。Tsai等人[24]通过对628名哮喘患者和健康人做数据集匹配，证实：rs1538372 C等位基因和rs10399931 G等位基因与哮喘显著相关，并表明CHI3L1基因多态性rs1538372和rs10399931可作为哮喘的风险基因。陈敏等人[25]研究表明携带有CHI3L1的rs3806448多态性的广东汉族人群较其他民族可能更易发生哮喘，与此同时发现哮喘患者血清的YKL-40水平高于正常组，并且病例组中急性加重组更明显。钟雨等人[26]研究发现CHI3L1基因的SNP rs10399805和rs2275353在变态反应中起作用，同时当rs10399805变异等位基因为T时，会导致血清YKL-40及IgE水平变化，证实CHI3L1的-247C/T启动子多态性（rs10399805）与儿童的atopy风险有关。Gomez等[27]研究发现了CHI3L1新的多态性rs12141494，该多态性与哮喘严重程度、气流阻塞和血清YKL-40水平有关，并且rs12141494的 A等位基因可能与CHI3L1 SNP rs4950928协同作用。以上研究均表明CHI3L1基因与哮喘相关，但尽管如此，仍有研究者提出相反观点，例如美国的Wu[28]研究发现CHI3L1基因与哮喘无相关性。

4 總结与展望

综上所述，CHI3L1基因多态性及其编码蛋白YKL-40与哮喘有关，并且在哮喘发病中的研究取得较大进展。研究表明虽然CHI3L1基因的一些SNP位点与哮喘有密切关联，但也有研究持相反观点，所以CHI3L1基因的单核苷酸多态性与哮喘是否有关，即使有关其具体在哮喘发病机制中扮演什么样的角色，这些尚不清楚，仍需要大量研究，另外CHI3L1基因是否存在未被发现的对哮喘发病有价值的SNP位点，这也需要我们利用不断进步的基因检测手段发现更多的SNP位点，逐渐建立完善的数据库，为哮喘的治疗寻找新的突破口。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-12-17 修回日期：2019-03-08）

（编辑：潘明志）