肺癌并发肺栓塞45例临床分析

曹洁，梅晓冬

作者单位：中国科学技术大学附属第一医院呼吸内科，安徽 合肥 230001

多种危险因素及疾病参与静脉血栓栓塞症(VTE)形成[1-2]。恶性肿瘤病人发生肺栓塞(PTE)的风险是普通人群的2～4倍[3-4]。多种机制参与肿瘤病人PTE产生[5]：活动受限，外科手术，抗凝物质减少及促凝因子增多[6]，化疗导致内皮受损及内皮细胞受刺激生成促凝物，肿瘤坏死造成炎症或急性反应物释放以及血流淤滞等血流动力学紊乱[2]。肺癌(LC)是常见的并发PTE的肿瘤之一[7]。而此类病人PTE形成机制及危险因素尚不十分明确。有研究指出，腺癌，转移，手术，化疗尤其含铂类化疗药物联合新型靶向药物如抗血管内皮生长因子，高血红蛋白，化疗前血小板计数升高都与PTE发生相关[1-2，8]。LC病人发生PTE常导致其生存期缩短，治疗难度及费用增加。因此，本研究旨在分析LC病人中PTE的发病情况，临床特点及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2012年1月至2017年6月中国科学技术大学附属第一医院收治LC病人的临床资料；其中65例并发PTE，选取资料完整者45例。采用随机数字表法选取同期LC病人45例为对照，按照性别及治疗方式匹配。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 诊断标准深静脉血栓形成(DVT)的诊断参照美国胸科医师学会(ACCP)2012版指南[9]。PTE的诊断及危险分级参照2014年ESC急性PTE诊治指南[10]。LC的病理类型及TNM分期标准参照2015年版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[11]。

1.3 资料采集采集病人临床资料及相关化验结果如下：年龄，性别，临床症状，病理类型，TNM分期，ZPS评分，D-二聚体，肿瘤标志物，下肢血管超声，确诊PTE影像学检查，化疗方案等信息。

2 结果

2.1 一般资料本研究共45例LC合并PTE病人，男女分别为26例，19例；年龄范围为32～88岁，年龄(62.84±11.62)岁；本组病人合并较多的基础疾病包括肺部疾病16例(35.56%)，心血管疾病(冠心病，高血压)13例(28.89%)，脑血管病7例(15.56%)，糖尿病5例(11.11%)；主要临床表现：不明原因呼吸困难34例，咳嗽33例，肢体肿胀16例，咯血9例，心悸6例，胸痛5例，晕厥1例，3例无明显症状；PTE三联征发生率低(2例)；呼吸困难较LC组发生率高。

LC组45例，男女比例29/16；年龄范围为39～84岁；基础疾病合并有肺部疾病(慢阻肺)14例(31.11%)，心血管疾病11例(24.44%)，脑血管疾病9例(20%)，糖尿病6例(13.33%)；本组仍以咳嗽31例，呼吸困难19例，咯血8例，胸痛4例，心悸3例为主要临床表现，但不明原因呼吸困难较LC合并PTE组低(P<0.05)。

2.2 肿瘤相关情况其中PTE组中肺腺癌30例(66.67%)，鳞癌9例(20.0%)；小细胞LC 4例(6.67%)，大细胞LC 2例(4.44%)。有病理组织分化结果者17例；其中中低分化(中-低分化，中分化，低分化)15例，高分化2例；TNM分期：其中Ⅰ～Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期39例。

LC组45例病人：腺癌17例(37.78%)，鳞癌16例(35.56%)，小细胞LC 12例(26.67%)；有病理组织分化结果者共21例，中低分化者17例，高分化者4例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期14；Ⅲ～Ⅳ期31例。

单因素分析情况见表1。

表1 LC并发PTE病人影响因素分析

2.3 辅助检查LC组与LC合并PTE组间相比D-二聚体差异有统计学意义(P<0.05)；白细胞总数、血小板计数、CEA两组间比较差异无统计学意义(表1)。血管多普勒彩超检查提示18例合并下肢深静脉血栓形成；肺动脉造影显示肺动脉主干充盈缺损共13例。

2.4 LC病人PTE的多变量回归分析将单因素分析中P<0.2的指标作为自变量，模型D-D>0.5 mg/L，PTE作为因变量进行二分变量多因素logistic回归分析，结果显示，腺癌、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、D-二聚体是LC病人PTE的危险因素(OR值分别为3.507、3.312、6.297)。见表2。

表2 LC合并PTE病人影响因素的多因素logistic回归分析

2.5 治疗LC合并PTE组45例均予以抗凝治疗(低分子肝素或华法林)；4例经尿激酶溶栓治疗。共35例病人接受化疗，含铂类者24例；靶向治疗4例，6例未行特殊治疗；LC组病人29例接受化疗，化疗方案中含铂类者23例；靶向治疗5例。

3 讨论

PTE是恶性肿瘤的常见并发症，一项病例对照研究[4]显示血液学肿瘤是并发PTE最常见的恶性肿瘤；其次即为LC及胃肠道肿瘤[12]，还多见于卵巢，颅内肿瘤[7]。文献报道这主要与恶性肿瘤引起机体的凝血与纤溶机制异常有关[13]。恶性肿瘤合并PTE有漏诊率、致残率及病死率均较高的特点。本研究旨在探讨LC并发PTE病人的临床特点及预后情况，在临床诊治中加以警惕和预防。

VTE可能是恶性肿瘤的首发症状[14]，4%～12%的病人VTE伴随恶性肿瘤。因此，不能解释的PTE应考虑评估有无LC及其他恶性肿瘤。一项研究指出，LCPTE发病率为40～100例/1 000例病人，而普通人群发病例为1～2例/1 000例[2]。可以推测，如CTPA检查更广泛，LC合并PTE实际发生比例可能高于此数据。有研究显示，在伴/不伴有PTE的LC病人中，最常见的死因均为LC进展或化疗相关的感染性休克[1]。本研究中，有2例病人确诊PTE同时发现肺部肿瘤。LC合并PTE病人临床表现可不典型，呈多样性。可表现为呼吸困难，咳嗽，咳痰，胸痛，咯血，发热及晕厥、胸痛等症状，临床上易漏诊、误诊。本研究数据显示，呼吸困难、胸痛、咯血肺梗死三联征发生率低；不明原因呼吸困难发生率高于单纯LC组，同时咳嗽、咯血、肢体肿胀发生率高，临床上出现上述症状时需警惕LC病人合并PTE可能。

文献显示，LC并发PTE最常见病理类型是腺癌[15]，且TNM分期多为中晚期(Ⅲ/Ⅳ期)[1]。本研究与上述结果一致，并发PTE的LC病人中腺癌共30例(66.67%)，比例高，且多为Ⅲ～Ⅳ期。既往研究认为腺癌细胞可分泌组织蛋白酶激活促凝因子增加血栓形成风险，而晚期肿瘤尤其肿瘤转移时可加重血液高凝状态[16]。LC合并PTE的危险因素还包括治疗因素，研究显示接受化疗和手术的病人VTE风险增加[17]。

通过LC合并PTE病人的血液学检查发现D-二聚体，癌胚抗原均有升高。其中D-二聚体敏感性差，对PTE诊断具有排除价值。部分研究认为，D-二聚体的水平与PTE严重程度及预后相关。本研究中中存在D-二聚体阴性病人，研究认为，这与部分肿瘤瘤性栓塞并不造成血管内皮损伤，肿瘤病人内皮细胞纤溶系统活性受抑制相关[18]。

长期应用低分子肝素抗凝治疗可降低血栓再发风险[16]，且有研究发现低分子肝素还有抑制肿瘤生长，浸润，转移和抑制肿瘤血管生成的作用[19]。本组病人均应用抗凝治疗，部分病人接受溶栓治疗。尽管大部分病人接受后续抗肿瘤治疗，然而研究显示LC合并PTE组病人生存期短于LC对照组[20]。

LC等恶性肿瘤是PTE发生发展的高危因素，而PTE作为LC并发症之一，常提示疾病预后不良。同时，LC合并PTE具有漏诊率，病残率及病死率高的特点，因此预防性抗凝治疗十分重要，推荐首选低分子肝素。本研究旨在给LC病人预防PTE提供有参考意义的危险因素。但亦有一定局限性：研究样本量较小且为单中心研究，难以反映LC合并PTE总体的临床特点；LC组病人亚临床PTE不能完全排除。