高尿酸血症及痛风易感基因研究进展

王国庆，邹延峰

作者单位：安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，安徽 合肥 230032

痛风是一种代谢紊乱、单钠尿酸盐沉积形成晶体所导致的炎性关节炎。痛风的前期就是高尿酸血症，即体内尿酸含量高于正常值。而体内尿酸的代谢主要有两大进程：一是尿酸的生成过多，占10%；二是尿酸的排泄障碍，占90%。因为尿酸过量合成主要是由于核酸核糖焦磷酸合成酶1(PRPS1)和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)基因突变，影响嘌呤的合成代谢，进而导致尿酸过量。尿酸排泄障碍则是因为尿酸转运蛋白基因突变所致，例如尿酸阴离子转运蛋白1(URAT1)、葡萄糖转运蛋白9(Glucose transporter 9,GLUT9)、ATP结合盒亚家族G成员2(ATP-binding cassette,subfamily G,member2,ABCG2)和有机阴离子转运蛋白溶质转运家族成员(SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11、SLC22A13)。

近年国内痛风及高尿酸血症患病率水平较高。陈晓波等[1]在广西钦州地区调查发现高尿酸血症发生率高达21.04%；痛风患病率达到1.67%。但是在建国以前高尿酸血症发病率在国内及亚洲并不常见。相较于美国成人的3.9%发病率，高尿酸血症及痛风形势在国内显得较为严峻，需要关注。因为它们的发病机制途径多，涉及的酶类、转运蛋白种类广泛，导致涉及的基因也很多。所以想了解其遗传机制需要较为系统的分析，笔者就各个尿酸代谢途径所涉及的物质的基因突变进行综述(表1)，以便更好地了解其遗传情况。

1 尿酸合成过程相关基因

1.1 PRPS1PRPS1位于X染色体上，编码一种催化体内五磷酸核酮糖(R-5-P)与三磷酸腺苷(ATP)结合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP)的磷酸核糖焦磷酸合成酶1(PRS-1)。有报道称，PRPS1过度表达会引起PRS-1表现出超活性，体内嘌呤过量产生，同时生成尿酸过量[2]。

早在1972年Sperling等[3]首次报道PRS-1超活性与尿酸生成过多以及痛风关联。1975年Zoref等[4]发现嘌呤生产过多的痛风病人体内的PRPP合成酶表现出对细胞内二磷酸鸟苷(GDP)以及二磷酸腺苷(ADP)的反馈抑制的抵抗性，这种抵抗导致这些病人体内的嘌呤含量高于正常人，进而发展成高尿酸血症和痛风。在1987年Becker等[5]报道对PRS-1变构控制改变的男性通常比正常个体合成尿酸更快。2012年Moran等[6]发现一个错义突变——c.424G>C(p.Val 142 Leu)，该突变导致体内尿酸含量升高，但并无痛风发生。2013年Chen等[7]发现D52H突变导致高尿酸血症和严重痛风，特点是病人体内磷酸核糖焦磷酸水平较高。

综上所述，PRPS1导致PRS-1酶活性增加的突变，会引起尿酸含量积累，进而向痛风发展。但是近年关于PRPS1的研究少，仍需大样本的研究。

1.2 HPRTHPRT基因属伴X遗传。该基因特点是男性中呈结构半合子；女性中则会有一个X染色体失活，为功能半合子。这种特点容易导致显性突变[8]。HPRT主要催化次黄嘌呤和鸟嘌呤与磷酸核糖焦磷酸产生核苷-5-磷酸[9]。

在1967年就有报道称该酶缺陷会导致体内尿酸高速生成，形成尿酸肾结石，以及过早发展成痛风[10]，也称Kelley-Seegmiller综合征(MIM300323)。该基因导致的高尿酸血症常常伴随一些神经疾病，最严重的是自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan disease,LND)，但是也可能出现只有高尿酸血症，而不伴随神经疾病的情况，称为HPRT相关性高尿酸血症(HPRT-related hyperuricemia,HRH)，介于两者之间的称HPRT相关神经障碍(HPRT-related neurological dysfunction,HRND)[11]。几乎所有HPRT缺陷病人都伴有尿酸过量产生，并影响结石和痛风[12]。2016年Petru等[13]在一位中重度痛风病人体内发现HPRT1基因变异c.481G>T(p.A161S)和尿酸转运体ABCG2的基因变异c.421C>A(p.Q141K)中的因果突变。2016年Dhanasekar等[14]通过研究Morin用于治疗急性痛风性关节炎实验模型大鼠尿酸钠晶体诱导的炎症，发现该药物可以上调HPRT基因的表达。2017年Torres等[15]对1例9岁痛风病儿体内的HPRT和腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyltransferase,APRT)在溶血中活性正常，但在正常生理环境下活性减半，所以HPRT缺陷不能在病人中被摒弃。

表1 不同尿酸代谢途径所涉及物质的基因突变研究情况

由此可见，HPRT基因的功能缺失性突变可以导致体内尿酸的增多，提高高尿酸血症及痛风风险。若选择该处作为治疗靶点，应当考虑使用药物上调HPRT的表达，同时该基因缺陷常伴随神经系统疾病，这也是其特征之一。

2 尿酸排出过程相关基因

尿酸排泄大约有70%通过肾脏途径，其余则通过肾外途径[16]。

2.1 尿酸重吸收相关基因

2.1.1SLC2A9(GLUT9) SLC2A9基因编码一种转运蛋白GLUT9。该蛋白起先被证明是转运葡萄糖，但是有大量文献说明该蛋白同时具有转运尿酸的能力，并且GLUT9主要的转运能力体现在转运尿酸而不是转运葡萄糖[17]。也正是因为这个原因，改变了以往认为尿酸盐转运蛋白1(URAT1)是尿酸重吸收的主力的观点[16]。

GLUT9作为尿酸转运蛋白有着两种亚型结构：GLUT9a(GLUT9-L)和GLUT9b(GLUT9-S)。两者区别仅在氨基末端的不同。GLUT9b在体内的分布主要在肝脏以及肾脏，它是由13个外显子编码的全长大约250 kb；GLUT9a在体内分布较广泛，如肝、肾和小肠等[18]。Kimura等[19]发现SLC2A9-L位于近端小管的基底外侧膜，而SLC2A9-S位于集合管的顶端膜。尿酸盐带是带电的，它的运输可能是通过近端小管的负膜电位的转运机制。S型亚体在近曲小管上对尿酸重吸收起作用，L型主要在基底膜上将尿酸运出。

2015年Kim等[20]发现在SLC2A9上的c.881A>G和c.1002+78G>A多态性可能在韩国人中导致痛风。2016年李瑞等称SLC2A9上的R265H是痛风的易感基因，突出表现在亚洲人群中。2017年胡传义等[22]调查中国华东地区，发现rs938552突变更容易导致痛风结石。2018年Zhang等[23]在中国证实了SLC2A9上的rs3733590与血尿酸水平有关。2018年Lee等[24]在韩国研究发现rs3775948和rs13129697可导致高尿酸血症和痛风。但是对于SLC2A9也存在着争议，2014年Hurba等[25]在捷克做的研究显示，在SLC2A9中鉴定出8个非同义等位基因变体，其中7个在内含子中，还有1个与血尿酸浓度并无联系。

SLC2A9基因的突变引起GLUT9活性加强，会加强肾脏对于尿酸的重吸收，引起体内尿酸水平升高。同时SLC2A9基因在不同人群中存在不同的遗传效应，应当综合考虑，包括对风俗习惯，当地饮食等因素,同时在中国应当注意各民族之间的差异，进行大范围的对比研究意义重大。

2.1.2SLC22A12 (URAT1) SLC22A12负责有机阴离子转运家族(OATs)类似物——URAT1的氨基酸序列。URAT1主要负责调节体内尿酸的稳态。

2015年Cho等[26]发现了5种突变，其中rs75786299与高尿酸血症关联性最强，而rs11602903和rs121907892与高尿酸血症呈现负相关。2016年Sakiyama等[27]研究发现SLC22A12上的两个突变：R90H(rs121907896)和W258X(rs121907892)可以避免痛风的发生，是一种保护因素。并且发现R90H和W258X的等位基因可以降低血尿酸水平以及高尿酸血症的风险。同时他们认为血尿酸水平在性别中的巨大差别取决于URAT1功能型的等位基因的数量。2017年张亚弟等[28]在中国男性中发现两个容易导致高尿酸血症的发生的突变(rs1529909，rs7929627)。2017年Kuo等[29]发现α-蛋白激酶1(ALPK1)的超表达可以抑制URAT1的表达，进而减少尿酸的重吸收，减少痛风的风险。

SLC22A12基因的突变可以是痛风及高尿酸血症的保护因素也可以是危险因素，这主要取决于突变后所编码的蛋白的活性或者数量，如果活性增强或者数量增加，即对尿酸的重吸收能力增强，从而影响尿酸的排泄。

2.1.3SLC22A11 (OAT4) OAT4与URAT1一样都属于有机阴离子转运蛋白(OATs)，而OATs属于溶质载体家族(SLC22)。主要分布在近曲小管细胞游离侧的OAT4的氨基酸序列由SLC22A11基因负责编码，起着将有机阴离子排入尿液中的功能。2017年Deeks[30]报道雷西那德(Lesinurad)作为URAT1和OAT4的选择抑制剂，能够减少尿酸的重吸收，降低血尿酸含量，由此可见OAT4在肾脏中起着重吸收尿酸的作用。2014年Sakiyama等[31]在日本发现一个SLC22A11上的SNP rs17300741，这种突变与肾分泌不足类型(the renal underexcretion type,RUE)的痛风有显著的微弱联系，RUE型是比较常见的类型。国内目前对此研究较少。

尿酸重吸收基因均表达于肾脏，起着重吸收尿酸作用，对于尿酸在体内的动态平衡扮演着至关重要的作用。所以有关它们的基因突变，也紧密地与体内尿酸水平联系着。对于尿酸重吸收基因，导致转运蛋白活性增加或者数目增多的突变，即为危险突变；反之，则为保护突变。药物治疗也多以抑制基因表达、蛋白活性和蛋白数量起作用。

2.2 尿酸排泄转运相关基因

2.2.1SLC22A6(OAT1) OAT1与URAT1、OAT3以及OAT4有着高度同源性，都来自于溶质载体家族(SLC22)，SLC22A6产生该蛋白，主要分布于肾脏近曲小管上皮细胞基地侧膜的OAT1在人体中有563个氨基酸。

2018年Yong等[32]发现OAT1表达增加、GLUT9表达减少都可以降低体内尿酸水平，说明OAT1蛋白的功能是于GLUT9相反的，即OAT1将尿酸排出体内。2018年Wang等[33]发现受体相互作用蛋白3(Receptor-interacting protein 3,RIP3)可以诱导细胞凋亡，而且是重要因素，并且RIP3在高尿酸血症的老鼠中高度表达，而且RIP3可以导致细胞内ABCG2、OAT1和OAT3的mRNA表达减少。

因为OAT1蛋白表达的调节受到RIP3的调节，可以考虑采取人工干预体内RIP3的含量，增加转运蛋白数目，从而减少体内尿酸水平。

2.2.2SLC22A8(OAT3) SLC22A8产生OAT3，通常与OAT1共同参与尿酸的转运。

2008年王静等[34]发现患有高尿酸血症的老鼠体内OAT3蛋白合成水平显著减少，这点与OAT1类似，可以考虑通过药物使得OAT1和OAT3蛋白表达上调，以此影响尿酸从体内的排出，治疗高尿酸血症。

2.2.3尿酸盐转运体(UAT) UAT是一种多功能蛋白，它可以作为尿酸盐转运蛋白、胸腺细胞-上皮细胞相互作用的调节剂、肿瘤抗原、嗜酸性粒细胞趋化因子和凋亡介质。同时也称它为半乳糖凝集素9，因为它具有两个可以结合乳糖的β-半乳糖苷结构域。Leal-Pinto 等[35]发现UAT是一种高选择性、电压敏感性的尿酸盐通道。UAT只在通道细胞外侧有作用，因为仅仅当乳糖加在细胞外侧时，乳糖才可以显著增加UAT开放的频率[36]。

2.2.4ABCC4 ABCC4基因负责在人肾的近端小管顶膜表达多药耐药蛋白4(multidrug resistance protein 4,MRP4)[37]。MRP4拥有多个变构底物，并且它是一种单向流出转运蛋白，因为它还在肝脏的基底外侧表达，所以它也可能介导尿酸进入肝脏循环[38]。

2008年El-Sheikh等[39]通过药物发现，抑制MRP4活性在高尿酸血症机制中有极其重要作用。2013年Dankers等[40]发现MRP4的活性抑制可以导致高尿酸血症。2017年Tanner等[41]发现在波利尼西亚人中ABCC4的变体rs4148500与高尿酸血症和痛风显著相关。

导致MRP4活性抑制的突变就是高尿酸血症及痛风的危险因素，如果能接触抑制，增加ABCC4的表达，或者有药物能加强MRP4的活性，那么就能增加尿酸的排出，降低尿酸含量。

2.2.5ABCG2(BCRP) 三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)属于ABC转运超家族成员之一，存在于近曲小管的管腔膜侧。

近年来针对ABCG2的尿酸转运功能有着广泛的研究。2016年王金丹等[42]在浙南地区发现rs2231142是痛风易感基因，A等位基因是痛风的危险因素。2017年夏燕等[43]通过Meta分析发现在亚洲人群中rs2231142与痛风及高尿酸血症存在关联。在中国台湾，2018年Chen等[44]同样发现rs2231142对高尿酸以及痛风起着重要作用。而Q141K可以导致机体对于别嘌呤醇的反应性低[45]，而别嘌呤醇的主要作用是抑制黄嘌呤脱氢酶，并且通过其活性代谢物羟嘌呤醇发挥作用。

总之，尿酸排泄转运蛋白的功能与重吸收相反。一旦出现功能缺陷，尿酸的转运过程就会出现障碍，导致尿酸的积累，引起痛风风险的增加。这些转运蛋白的基因可以考虑作为治疗高尿酸血症的靶点，增强它们的活性及数量。

3 小结

体内尿酸升高的机制很复杂，但总体可以分成两大部分：生成与排泄。本文通过对尿酸在体内的生成与排泄的两大过程中所涉及的基因进行综述，发现尿酸生成过程中PRPS1导致酶超活性以及HPRT的缺陷突变都容易引起尿酸的过量合成。重吸收相关基因的超活性或数目增加以及排泄相关基因的缺陷突变的突变会导致尿酸排出减少，引起尿酸升高。

目前研究现状虽然发现众多易感基因以及易感位点，但在世界不同地区、不同人群存在着争议，需要在存在争议的地区进行大样本的研究分析。对于不同地区进行基因研究要和生活习惯综合分析，可以发现更有价值的结果。将目前的各易感基因研究成果应用于临床的精准化治疗，比如精准用药等，可以提高治疗效果。

痛风易感基因研究在国内还不是很多，尤其对于中国多民族，地域大等特点，进行大样本的对比研究必将有很大的应用价值。