耳电针刺激迷走神经治疗难治性抑郁症的静息态fMRI和MRS初步研究

陈丽梅，李小娇，许 可，高德强，韩 铭，方继良

（中国中医科学院广安门医院放射科，北京 100053）

抑郁症是世界范围内的精神疾病，发病率高。虽抗抑郁药种类繁多，但仍约35%的患者症状无法缓解，发展成难治性抑郁症（treatment resistant Depression，TRD）[1-2]。 TRD 的定义是：至少 2 种抗抑郁药足量足疗程治疗后无效[3]。侵入性迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一种神经调控疗法，美国食品和药物管理局 （Food and Drug Administration，FDA）在2005年批准其用于治疗TRD，但因其需要手术，限制了临床应用。为此，中国中医科学院针灸研究所研发了耳迷走神经刺激治疗仪（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS），其治疗普通抑郁症的功效与侵入性VNS相似[4-6]，但对 TRD治疗的有效性尚不确定。因此，笔者开展相关临床试验以证明taVNS的有效性（临床批准号：ChiCTR-180 0014277），并探讨其潜在的治疗脑机制。

临床试验于2018年4月开始，招募的第1例TRD患者为55岁男性，有20年抑郁症病史，包括选择性5羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）的药物帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林和5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRI）度洛西汀等5种抗抑郁药对其均无效，主治医师根据TRD诊断标准确诊[3]。该患者入组时，17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、14 项汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）评分分别为 18、20、46、55 分。

以往研究[4]均使用VNS和抗抑郁药联合治疗TRD，若突然停药可能导致患者症状恶化，本试验应用 taVNS 合并舍曲林（H：10980141）（50 mg/d）进行治疗。治疗于4月10日开始，持续8周。taVNS每日2次（早晚各一次），耳夹夹在双侧耳甲部位，每次30 min，参数如下：强度 4～6 mA，频率 4～20 Hz，疏密波，波宽＜1 ms。本研究方案经我院伦理委员会批准，且患者签署知情同意书。

在taVNS治疗前和治疗8周之后，均采用3.0 T MRI扫描仪（Magnetom Skyra，Siemens，德国）行 BOLD fMRI和Mega-press1H-MRS扫描。BOLD fMRI扫描持续 6 min 9 s（TR 2 500 ms，TE 30 ms，层厚 3 mm，43层）。利用三维立体回波序列（TR 5 000 ms，TE 2.98ms，厚层1 mm）获取T1加权结构图像。采用MRS扫描探测神经递质的浓度，包括γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）。MRS扫描的ROI位于前扣带回喙部皮层（rostral anterior cingulate cortex，rACC），大小35 mm×30 mm×25 mm。

静息状态fMRI数据的预处理包括去除前10个时间点、头动校正、时间校正，采用去除脑白质、脑脊液/协变量的干扰，行空间标准化（将功能像配准到T1加权结构像上）、空间平滑（采用4 mm半宽高的高斯核）、去线性漂移和0.01～0.1 Hz的滤波处理。选择情绪和认知加工中关键脑区的双侧rACC作为种子区域[7]。左侧rACC、右侧rACC中心坐标分别是（-4，37，0；4，37，0），半径 3 mm。 提取种子区域信号的平均时间序列，并计算其与整个大脑其他部分的相关性。fMRI统计结果行GRF校正，取阈值体素水平P＜0.01，簇水平P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗后，该患者症状得到改善，HAMD、HAMA、SDS、SAS 评分分别降至 1、2、20、22 分。 随访 3 个月

图1 在耳迷走神经刺激治疗仪治疗后前扣带回喙部（rACC）功能连接的变化。红色部分表示前扣带回治疗后比治疗前增加的功能连接。 L（左侧），R（右侧），LING（舌回），Insula岛叶，DLPFC（背外侧前额叶皮质），ACC（前扣带回皮层），MCC（中扣带皮层），PCu（前楔回）。 颜色条表示功能连接的强度

①未复发。在右侧rACC与舌回，左侧rACC与岛叶，背外侧前额叶皮质（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC），前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC），中扣带皮层（middle cingulate cortex，MCC）和楔前叶功能连接增加（图1）。治疗前后的GABA浓度分别为0.020 4、0.078 1，Glu浓度分别为0.012 5、0.070 1，表明治疗后GABA和Glu浓度显著降低。

治疗8周后患者抑郁症状减少50%以上，表明taVNS治疗效果明显。同时，左侧rACC和双侧楔前叶，双侧岛叶，右侧DLPFC，左侧ACC，左侧MCC；右侧rACC和左侧舌回之间的功能连接明显增强；另外，rACC区域 GABA的Glu神经递质浓度降低。

楔前叶是默认网络中的重要脑区，其在静息状态下高度活跃且参与自身内省相关的认知活动。DLPFC和ACC是情绪和奖惩环路中的关键脑区[8]。作为情绪和凸显网络的中心，岛叶在抑郁症神经病理学中很重要，相关研究[9]认为岛叶可作为taVNS抑郁症疗效的潜在预测因子。以上脑区的功能连接能被 VNS 所调制[4，6，9]。

TRD患者存在默认网络前后脑区的功能连接减低。默认网络的功能紊乱与抑郁症特征性的自省、情感认知和情绪调节异常有关[10]。本研究治疗结果表明，taVNS可增强DMN的功能连接。因此，增强的功能连接可能是TRD患者改善抑郁症状的重要原因，与笔者之前关于taVNS治疗普通抑郁症的研究结果[6，9]相似。舌状回位于视觉相关的枕叶皮质内，是视觉中枢重要组成部分，患者多年视物模糊的症状在治疗2个月后缓解可能与该区域的功能变化有关。

此外，患者治疗后GABA和Glu浓度降低。既往研究[11]显示，TRD患者的枕叶皮质和 ACC中GABA和Glu代谢异常。由此推测，治疗后rACC中降低的GABA和Glu浓度可能与taVNS对TRD的疗效相关。

本研究局限性：本试验设计最理想的方案是让TRD患者仅接受taVNS治疗而不服用药物，以证明taVNS单纯治疗的效果。然而，终止药物治疗可能存在伦理问题，故采用舍曲林与taVNS联合治疗。由于该患者之前对舍曲林的足量、足疗程治疗无反应，因此，可认为其临床症状改善和脑功能变化主要归功于taVNS而不是抗抑郁药，但尚需扩大样本量进一步证实。

致谢：感谢王红星教授、王丽博士后、刘春红教授、孔健副教授对本论文的指导。