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耳电针刺激迷走神经治疗难治性抑郁症的静息态fMRI和MRS初步研究

2019-06-20陈丽梅李小娇高德强方继良

中国中西医结合影像学杂志 2019年3期
关键词:舍曲林抗抑郁皮层

陈丽梅,李小娇,许 可,高德强,韩 铭,方继良

(中国中医科学院广安门医院放射科,北京 100053)

抑郁症是世界范围内的精神疾病,发病率高。虽抗抑郁药种类繁多,但仍约35%的患者症状无法缓解,发展成难治性抑郁症(treatment resistant Depression,TRD)[1-2]。 TRD 的定义是:至少 2 种抗抑郁药足量足疗程治疗后无效[3]。侵入性迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是一种神经调控疗法,美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration,FDA)在2005年批准其用于治疗TRD,但因其需要手术,限制了临床应用。为此,中国中医科学院针灸研究所研发了耳迷走神经刺激治疗仪(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,taVNS),其治疗普通抑郁症的功效与侵入性VNS相似[4-6],但对 TRD治疗的有效性尚不确定。因此,笔者开展相关临床试验以证明taVNS的有效性(临床批准号:ChiCTR-180 0014277),并探讨其潜在的治疗脑机制。

临床试验于2018年4月开始,招募的第1例TRD患者为55岁男性,有20年抑郁症病史,包括选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)的药物帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林和5-HT及去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI)度洛西汀等5种抗抑郁药对其均无效,主治医师根据TRD诊断标准确诊[3]。该患者入组时,17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)、14 项汉密尔顿焦虑量表(HAMA-14)、抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)评分分别为 18、20、46、55 分。

以往研究[4]均使用VNS和抗抑郁药联合治疗TRD,若突然停药可能导致患者症状恶化,本试验应用 taVNS 合并舍曲林(H:10980141)(50 mg/d)进行治疗。治疗于4月10日开始,持续8周。taVNS每日2次(早晚各一次),耳夹夹在双侧耳甲部位,每次30 min,参数如下:强度 4~6 mA,频率 4~20 Hz,疏密波,波宽<1 ms。本研究方案经我院伦理委员会批准,且患者签署知情同意书。

在taVNS治疗前和治疗8周之后,均采用3.0 T MRI扫描仪(Magnetom Skyra,Siemens,德国)行 BOLD fMRI和Mega-press1H-MRS扫描。BOLD fMRI扫描持续 6 min 9 s(TR 2 500 ms,TE 30 ms,层厚 3 mm,43层)。利用三维立体回波序列(TR 5 000 ms,TE 2.98ms,厚层1 mm)获取T1加权结构图像。采用MRS扫描探测神经递质的浓度,包括γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)。MRS扫描的ROI位于前扣带回喙部皮层(rostral anterior cingulate cortex,rACC),大小35 mm×30 mm×25 mm。

静息状态fMRI数据的预处理包括去除前10个时间点、头动校正、时间校正,采用去除脑白质、脑脊液/协变量的干扰,行空间标准化(将功能像配准到T1加权结构像上)、空间平滑(采用4 mm半宽高的高斯核)、去线性漂移和0.01~0.1 Hz的滤波处理。选择情绪和认知加工中关键脑区的双侧rACC作为种子区域[7]。左侧rACC、右侧rACC中心坐标分别是(-4,37,0;4,37,0),半径 3 mm。 提取种子区域信号的平均时间序列,并计算其与整个大脑其他部分的相关性。fMRI统计结果行GRF校正,取阈值体素水平P<0.01,簇水平P<0.05为差异有统计学意义。

治疗后,该患者症状得到改善,HAMD、HAMA、SDS、SAS 评分分别降至 1、2、20、22 分。 随访 3 个月

图1 在耳迷走神经刺激治疗仪治疗后前扣带回喙部(rACC)功能连接的变化。红色部分表示前扣带回治疗后比治疗前增加的功能连接。 L(左侧),R(右侧),LING(舌回),Insula岛叶,DLPFC(背外侧前额叶皮质),ACC(前扣带回皮层),MCC(中扣带皮层),PCu(前楔回)。 颜色条表示功能连接的强度

①未复发。在右侧rACC与舌回,左侧rACC与岛叶,背外侧前额叶皮质(dorsal lateral prefrontal cortex,DLPFC),前扣带回皮层(anterior cingulate cortex,ACC),中扣带皮层(middle cingulate cortex,MCC)和楔前叶功能连接增加(图1)。治疗前后的GABA浓度分别为0.020 4、0.078 1,Glu浓度分别为0.012 5、0.070 1,表明治疗后GABA和Glu浓度显著降低。

治疗8周后患者抑郁症状减少50%以上,表明taVNS治疗效果明显。同时,左侧rACC和双侧楔前叶,双侧岛叶,右侧DLPFC,左侧ACC,左侧MCC;右侧rACC和左侧舌回之间的功能连接明显增强;另外,rACC区域 GABA的Glu神经递质浓度降低。

楔前叶是默认网络中的重要脑区,其在静息状态下高度活跃且参与自身内省相关的认知活动。DLPFC和ACC是情绪和奖惩环路中的关键脑区[8]。作为情绪和凸显网络的中心,岛叶在抑郁症神经病理学中很重要,相关研究[9]认为岛叶可作为taVNS抑郁症疗效的潜在预测因子。以上脑区的功能连接能被 VNS 所调制[4,6,9]。

TRD患者存在默认网络前后脑区的功能连接减低。默认网络的功能紊乱与抑郁症特征性的自省、情感认知和情绪调节异常有关[10]。本研究治疗结果表明,taVNS可增强DMN的功能连接。因此,增强的功能连接可能是TRD患者改善抑郁症状的重要原因,与笔者之前关于taVNS治疗普通抑郁症的研究结果[6,9]相似。舌状回位于视觉相关的枕叶皮质内,是视觉中枢重要组成部分,患者多年视物模糊的症状在治疗2个月后缓解可能与该区域的功能变化有关。

此外,患者治疗后GABA和Glu浓度降低。既往研究[11]显示,TRD患者的枕叶皮质和 ACC中GABA和Glu代谢异常。由此推测,治疗后rACC中降低的GABA和Glu浓度可能与taVNS对TRD的疗效相关。

本研究局限性:本试验设计最理想的方案是让TRD患者仅接受taVNS治疗而不服用药物,以证明taVNS单纯治疗的效果。然而,终止药物治疗可能存在伦理问题,故采用舍曲林与taVNS联合治疗。由于该患者之前对舍曲林的足量、足疗程治疗无反应,因此,可认为其临床症状改善和脑功能变化主要归功于taVNS而不是抗抑郁药,但尚需扩大样本量进一步证实。

致谢:感谢王红星教授、王丽博士后、刘春红教授、孔健副教授对本论文的指导。

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