基因治疗

刘纾骅

2019年5月24日，全球药业巨头诺华（Novartis）集团的“小儿脊髓性肌肉萎缩症”基因疗法Zolgensma，获得美国食品和药品管理局的上市许可，一时话题如潮。争议的中心，并不是这种疗法的效果，而是因为价格高达212.5万美元。

令人瞠目结舌的价格一经披露，有的网友认为药企“黑心”，有的网友想知道定价的规则。基因治疗是怎么回事？这种定价是不是真的“漫天要价”？

转基因和基因编辑

基因治疗（Gene Therapy）是指把外部的正常基因导入靶细胞，用以纠正或补偿由于缺陷或异常基因引起的相关疾病，达到治疗的目的;换一种说法，就是用外源的正常基因通过基因转移技术嵌入病人的某些适合的细胞中，从而取代病变基因，治疗疾病。

早在1963年，诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）首次提出基因交换和基因优化理念，奠定了基因治疗的基础;7年后，美国的一位医生进行了首例人体试验，但以失败告终。由于相关技术不够成熟，基因治疗在当时并未得到长足发展。

1990年，威廉·安德森医生与团队对患有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症的儿童进行了基因治疗。接受治疗后，患者缓解了病情，并存活了下来。这次治疗的成功，使安德森医生被后人称为“基因治疗之父”。

基因治疗临床试验接连成功后，吸引了大量的关注和投资，各个团队开展了上千例临床试验。

1996年，美国国立卫生研究院顾问委员会认为，人类对基因治疗背后的各种基础机制研究还不透彻，研究人员应该把重心放回实验室和基础研究领域。

1999年的一次临床试验中，宾夕法尼亚大学的研究人员用腺病毒将缺失的基因传递到18岁的患者体内。4天后，患者死于强烈免疫反应导致的多器官衰竭。基因治疗随即遭到了普遍的质疑和指责。

21世纪的头十年，基因治疗有了一定的发展。美国食品和药品管理局、欧洲药品管理局已经批准了一部分基因治疗药物和疗法。

2012年，荷兰uniQure公司的基因药物Glybera在欧盟获批上市。此药用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，上市时售价高达160万美元。

基因治疗一贯价格昂贵，但市场前景未必一片光明。

同年，被称作“CRISPR女神”的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）与美籍华人科学家张峰发明了CRISPR/CAS9基因编辑技术，奠定了基因治疗领域的里程碑。

此后，基因治疗技术趋于成熟，安全性和有效性得到提高。

目前，基因治疗的技术主要分为两种：转基因和基因编辑。转基因主要治疗一些正常基因功能缺失的遗传病，使用载体向患者细胞内导入正常基因。基因编辑则是针对并非基因缺失、而是基因突变等其他原因导致罹患疾病的患者，通过“定位”“切除”“修补”的流程，把异常基因替换为正常基因。

神秘定价

基因治疗并不是万能的。它最主要的治疗对象，是一些因为单基因缺陷而致病的遗传病患者。世界上已发现的遗传病近7000种，由于单基因缺陷致病的有3000多种。

与美籍华人科学家张峰发明了基因编辑技术，奠定了基因治疗领域的里程碑

目前，大部分的基因治疗针对的是比较罕见的遗传病症，患者群体较少，治疗窗窄，治疗效果并不能立竿见影，前期成本十分高昂。

像本文开头提到的“小儿脊髓性肌肉萎缩症”，相对于其他遗传病比较常见，诺华才会花成本去研制可用于该病症的疗法。

诺华集团曾透露，该疗法只有定价在400万～500万美元区间，才符合该疗法的成本效益比。成功获批之后，Zolgensma的价格降到了212.5万美元。然而，这个价格依然“高不可攀”。

诺华集团已有相关先例。CAR-T疗法“Kymriah”作为美国首款获批上市的基因疗法，采取的是“按疗效付费”的方式。诺华与美国两大国家医保体系—医疗补助项目（Medicaid）和老年保健治疗制度（Medicare）—达成协议，如果患者在使用Kymriah疗法一个月后有效，医保体系再支付款项。这种支付方式在一定程度上保证了患者的权益，更容易被患者接受。

诺华集团发言人称，Zolgensma同样可以走医保体系，它的治疗费用212.5万美元可以在5年内分期支付。该集团正在与美国15家以上的保险公司进一步讨论关于Zolgensma的支付方式。

基因治疗一贯价格昂贵，但市场前景未必一片光明。研发出俗称“一针100万”（后期价格回调至100万美元）之Glybera制剂的荷兰uniQure公司，已經于2017年退市。这是因为，自Glybera制剂2014年上市至2017年，只有一位患者接受了Glybera制剂的治疗。Glybera制剂的黯然退场，让其他处于临床试验后期的基因治疗团队，开始慎重思考患者的“支付能力”这一关键问题。

2 12. 5万美元的“小儿脊髓性肌肉萎缩症”基因疗法Zolgensma

去年的世界首例基因编辑婴儿事件，引发全球反思“基因改造”的浪潮。基因治疗本身并非天使或魔鬼，在市场经济里，它的价格也是由供需决定的。看待“天价药物”，其实不必用道德去绑架，更重要的是让社会保障制度和保险制度发挥作用。

世界首例基因编辑婴儿事件

2018年11月26日，南方科技大学副教授贺建奎宣布一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生，由于这对双胞胎的一个基因经过修改，她们出生后即能“天然抵抗”艾滋病病毒HIV。这一消息迅速激起轩然大波，震惊了中国和世界。

2019年1月21日，媒体从广东省“基因编辑婴儿事件”调查组获悉，现已初步查明，该事件系贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。

据披露，2017年3月至2018年11月，贺建奎通过他人伪造伦理审查书，招募8对夫妇志愿者（艾滋病病毒抗体男方阳性、女方阴性）参与实验。为规避艾滋病病毒携带者不得实施辅助生殖的相关规定，策划他人顶替志愿者验血，指使个别从业人员违规在人类胚胎上进行基因编辑并植入母体，最终有2名志愿者怀孕，其中1名已生下双胞胎女婴“露露”“娜娜”，另1名在怀孕中。其余6对志愿者有1对中途退出实验，另外5对均未受孕。该行为严重违背伦理道德和科研诚信，严重违反国家有关规定，在国内外造成恶劣影响。

广东省“基因编辑婴儿事件”调查组有关负责人表示，对贺建奎及涉事人员和机构将依法依规严肃处理，涉嫌犯罪的将移交公安机关处理。对已出生婴儿和怀孕志愿者，广东省将在国家有关部门的指导下，与相关方面共同做好医学观察和随访等工作。