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右美托咪定与局麻药联合应用进展

2019-06-14王牧野崔晓光

实用药物与临床 2019年5期
关键词:局麻麻药罗哌

王牧野,谭 晶,张 瑜,崔晓光

0 引言

右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,其与α1肾上腺素受体的比例约为1 600∶1[1]。蓝斑调节去甲肾上腺素通路的原始位点,同时也具有调节疼痛神经传递的重要作用[2]。α2受体高密度分布于合成去甲肾上腺素的主要部位-蓝斑中[3],右美托咪定通过与蓝斑内的α2肾上腺素结合终止疼痛信号的传导而达到镇痛作用,并且能够激动蓝斑核内的突触前膜受体,抑制去甲肾上腺素的释放,从而抑制由蓝斑发出的去甲肾上腺素背束纤维,控制大脑皮质的觉醒,产生镇静催眠的作用[4]。其机制可能与受体激活后与G蛋白偶联,降低细胞内环磷酸腺苷的浓度,抑制蛋白激酶A以及所调控的蛋白质磷酸化,降低细胞兴奋性有关[5]。研究表明,DEX用于局部麻醉,可加强局部麻醉药如利多卡因等的镇痛作用[6]。此外,DEX对血流动力学也有一定的影响,当其与中枢神经系统中的α2肾上腺素受体结合后,激活突触后膜,降低交感神经活动性的同时引起心-迷走神经的增强,导致血压降低以及心动过缓[7]。

局部麻醉药通过与钠离子通道内侧受体结合后,引起钠离子通道蛋白质构象变化,促使钠离子通道失活状态的闸门关闭,阻滞钠离子内流,从而产生局麻作用[8]。DEX能够与脊髓背角胶状质中α2受体结合,使细胞超极化,抑制疼痛信号向中枢传导,或抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路[9],抑制疼痛神经元的反射及P物质的释放[10-11]。研究表明,DEX也可以直接作用于外周神经的C纤维和A纤维,产生镇痛作用[12],从而与局麻药产生相加或协同作用[13-14]。右美托咪定可以与局麻药物联合应用,缩短其起效时间,增加作用时间,强化其作用效果。不仅如此,目前,右美托咪定作为局麻药物的配伍药,应用方式越来越多,范围越来越广,因此,本文对当前其与局麻药联合应用进展做回顾性总结。

1 右美托咪定对局麻药作用时间、效果的影响

1.2 延长局麻药物作用时间 回顾性研究中发现,DEX作用于外周神经能够延长局麻药作用时间[26]。右美托咪定联合布比卡因或罗哌卡因应用于大鼠坐骨神经阻滞,其影响是外周性的,不是由中枢或全身镇痛引起的,并且其镇痛持续时间的增加是呈剂量相关性的[27]。Lin等[17]通过分析发现,将0.375%的罗哌卡因联合1 μg/kg的DEX应用于颈丛神经阻滞,可延长镇痛时间约50 min。Marhofer等[28]也发现,将0.75%的罗哌卡因+20 mg的DEX阻滞尺神经,可以延长镇痛时长约200 min。Saritas等[29]用2%丙胺卡因+8 mg DEX进行腋窝神经阻滞,将镇痛时长延长了约3 h,是由于DEX能够延长神经动作电位、超极化的时间,阻断超极化电流(Ih),使神经难以再次产生动作电位,导致神经细胞对下一次刺激不应答,这种特征在C感觉纤维更为明显[30]。

2 右美托咪定与局麻药联合应用的途径及机制

右美托咪定应用方式较多,范围较广,可以通过静脉注射,局部浸润,关节腔内扩散,黏膜、角膜吸收等方式配合局麻药物起效。DEX与Ⅰ型钠通道阻滞剂联合应用于角膜,可以延长麻醉作用时间,并且不影响角膜的愈合[31]。研究结果显示,DEX与Ⅰ型钠通道阻滞剂联合产生麻醉效果的时间明显长于单独应用二者中任意一项,约为单独应用钠通道阻滞剂的2~3倍。然而,McAlvin等[31]发现,将可乐定与钠通道阻滞剂联合,麻醉持续时间未见延长。DEX具有镇静作用,并且不抑制呼吸,是术前用药减轻焦虑的良好选择。在小儿手术前30 min,研究者通过特定的鼻腔喷雾器向鼻腔内喷入20 μg/kg的DEX,经鼻黏膜吸收后,能够明显减轻小儿焦虑,保持术中血流动力学稳定,并且不影响呼吸[32]。关节镜术中,患者在关节腔接受1 μg/kg的DEX配合腰麻,能够最终减轻术后疼痛,减少术后镇痛药的需要量,同时延长术后首次追加镇痛药的时间,根据VAS评分发现,术后镇痛时间可延长至6 h,长于在蛛网膜下腔应用DEX的患者,但二者镇痛时间都较单纯接受腰麻的患者延长[33]。这可能是与之前提到过的DEX结合α2突触前受体和外周传入感受器抑制去甲肾上腺素的释放有关。

3 右美托咪定与局麻药联合作用对感觉、运动神经的影响

使用罗哌卡因阻滞外周神经时,局部联合应用DEX后,感觉阻滞起效时间没有明显缩短,而运动阻滞起效时间明显短于静脉联合应用同剂量DEX组。并且局部或静脉联合应用DEX产生的感觉、运动阻滞起效时间均较单独应用罗哌卡因缩短[28]。曾有研究比较DEX和芬太尼分别单独作为脊髓麻醉辅助用药的作用效果,结果表明,二者感觉、运动神经阻滞开始及达到峰值的时间并无明显差别,DEX还会导致运动神经恢复的延迟[34]。但由于DEX对于局麻药的影响是超极化、降低动作电位和钠泵电压门的抑制等神经传导阻滞共同作用的结果[35],必然会缩短感觉及运动神经阻滞起效的时间。DEX应用于蛛网膜下腔麻醉的研究恰好印证了这一结论。研究者将84例患者随机分为2组,分别以0.25 μg/(kg·h)的速度静脉持续泵注DEX和生理盐水,15 min后,在L3-L4椎体间隙水平穿刺进入蛛网膜下腔,两组均给予0.5%布比卡因15 mg。在两侧腋中线T4水平用无菌针刺方法判断感觉阻滞起效时间,并使用改良Bromage评分系统评定运动阻滞起效时间。结果表明,DEX组的感觉、运动起效时间均比生理盐水组缩短[36]。

4 右美托咪定与局麻药联合应用的不良反应

4.1 全身性 DEX能够抑制交感神经兴奋性,调节外周压力感受器,对窦房结、房室结、节间束产生抑制作用,从而维持血流动力学稳定,但是其对心率和血压的影响呈剂量相关性,剂量过大时会引起心动过缓等不良反应[25]。特别是在小儿患者中,Hamme等[37]在一项12岁以下小儿心脏电生理研究中发现,右美托咪定能明显抑制窦房节功能,表明对于心动过缓和心功能不全的小儿来说,需要慎用右美托咪定。

4.2 局部性 有报道,联合0.375%布比卡因与DEX 100 μg进行锁骨上神经阻滞时,试验组25例中有1例患者发生心动过缓[38]。此外,有研究显示,将0.375%罗哌卡因和1 μg/kg DEX联合应用于颈丛神经阻滞时,试验组20例患者中有2例心率最低,分别为49次/min和51次/min,需要应用阿托品。Konakci等[39]将2%利多卡因+5 μg DEX注射于兔子的硬膜外腔、脊髓白质中的少突胶质细胞,结果表明,DEX在一定剂量下有脱髓鞘作用,产生神经毒性,可能会限制DEX在局部的应用。

5 结语

右美托咪定具有多种药理作用,配合局麻药物发挥其镇静镇痛、抗焦虑、维持血流动力学稳定等作用,能够减少局麻药物的用量,加强麻醉效果,延长麻醉时间,弥补局麻药物引起患者焦虑、作用时间短等缺憾的同时,避免由于追求麻醉效果增加药量而引起的不良反应,现阶段已成为局麻复合用药的首选之一。然而,应用DEX超过一定剂量会引起心动过缓、低血压、神经毒性等不良反应,仍需更多的实验提供更为准确的应用指导。并且DEX给药方式多样化,以静脉应用居多,其他应用方式较少,尚缺乏理论基础的指导,有待于深入研究。

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