基于群体药动学和药效学模型优化成人重症患者的比阿培南给药方案

徐金军，葛 雄，邹 敏

0 引言

由于重症感染患者特殊的病理、生理学改变，抗菌药物的药代动力学参数往往呈现较大的变化，因此,基于抗菌药物群体药代动力参数优化重症感染患者抗感染治疗方案的研究具有重要意义[1]。比阿培南是一种新型的碳青霉烯类抗菌药物，抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应低，已广泛用于呼吸、泌尿系统重症感染，如重症监护室呼吸机相关性肺炎等[2]，对肠杆菌科如肺炎克雷伯菌属、大肠埃希菌属等均具有良好的活性。然而，近年来，细菌耐药性问题日益突出，据最新的中国细菌耐药监测研究结果显示，耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌检出率仍呈增长的趋势[3]。传统的抗菌药物临床给药方案大多依赖于医生的经验及药敏试验结果，往往难以达到预期的临床治疗效果。因此，根据抗菌药物药动学/药效学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD)理论结合细菌耐药性监测流行病学数据优化抗菌药物治疗方案，提高疗效，减少细菌耐药的产生就显得尤为重要。本文通过蒙特卡洛模拟，对ICU肠杆菌科感染重症患者的比阿培南治疗方案进行优化，以期为临床合理使用比阿培南提供参考。

1 材料与方法

1.1 药动学参数 重症患者比阿培南药代动力学参数采用以中国成年患者为研究对象的公开发表的文献研究数据[4]，结果如下：t1/2为(2.06±1.93)h；Vd为(46.43±3.5)L；CL为(20.9±17.4)L/h。

1.2 药效学模型 比阿培南属于时间依赖性抗菌药，根据PK/PD理论，抗菌药物抗菌效果与给药时间间隔内游离药物浓度高出最低抑菌浓度(Minimal inhibitory concentration，MIC)的时间有关[5-6]，选择比阿培南药物浓度高出细菌MIC时间占给药时间间隔百分数f%T>MIC为药效学评价指标。按照单室模型计算公式[7]如下：

(1)

其中，TINF为药物静脉滴注时间(h)；ln为自然对数；R0为输注速度(给药剂量×游离系数/TINF，mg/h)；Vd为表观分布容积(L)；CL为血浆清除率(L/h)；MIC为最低抑菌浓度(mg/L)；e为自然常数；DI为给药时间间隔(h)。

1.3 MIC测定及细菌耐药监测 比阿培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌药敏试验及耐药监测数据来自中国2015-2016年细菌耐药性监测报告[8]。MIC测定方法采用平皿二倍稀释法，菌液最终浓度为1×104CFU/ml，菌株来自于全国18家医院临床分离的非重复标本，包括痰液、血液、分泌物、尿液等，比阿培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的MIC值分布及抗菌作用见表1。

表1 比阿培南对临床分离菌株MIC分布及抗菌作用(mg/L)

1.4 蒙特卡洛模拟 根据“1.2”项药效学模型及公式1计算PK/PD指数f%T>MIC，以f%T>MIC大于40%为目标靶值[9-10]，采用美国Oracle公司Crystal ball软件(V11.1.2.2.0)进行蒙特卡洛模拟，置信区间为95%，模拟次数为5 000次，计算比阿培南治疗方案的药效学目标获得概率(Probability of target attainment，PTA)，并按公式2计算累积反应分数(Cumulative fraction of response，CFR)，以PTA或CFR≥90%为最佳治疗方案[11]。

(2)

其中，PTAi为菌株MIC值对应的PTA，Fi为菌株各MIC值的分布相对概率。

比阿培南治疗方案设计为0.3 g q12h，0.3 g q8h，0.3 g q6h，0.6 g q12h，0.6 g q8h，0.6 g q6h，分别采用传统0.5 h短时输注给药(Short infusion，SI)，3 h延时输注给药(Extended infusion，EI)，持续输注给药(Continuous infusion，CI)。其中，设定药动学参数Vd、CL符合对数高斯分布，MIC符合自定义分布，比阿培南药物蛋白结合率很低，予以忽略[12]。

2 结果

2.1 比阿培南不同给药方案的PTA值 ICU重症患者采用比阿培南不同给药方案PK/PD指数f%T>MIC大于40%达标概率模拟计算结果见图1。比阿培南所有给药方案随MIC值增大，均迅速下降。当MIC≤0.125 mg/L时，所设计给药方案PTA均≥90%；MIC为0.25 mg/L时，除300 mg q12h和600 mg q12h 0.5 h SI方案PTA分别为83.03%和89%外，其余给药方案PTA均达到90%以上；MIC为0.5 mg/L时，除300 mg q12h SI、EI方案以及300 mg q8h、600 mg q12h SI方案外，其余给药方案PTA均大于90%；MIC为1 mg/L时，所有SI给药方案仅600 mg q6h剂量组PTA≥90%，而延长输注时间可显著提高PTA，如300 mg q8h EI、CI方案给药，PTA分别为92.3%、99.27%；MIC为2 mg/L时，仅600 mg q12h CI及600 mg q8h(或q6h)EI、CI给药方案PTA可达到90%以上；MIC≥4 mg/L时，所有给药方案PTA均小于90%。

图1 比阿培南不同给药方案用于重症患者的达标概率

2.2 比阿培南不同给药方案对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的CFR值 比阿培南各种给药方案对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的CFR值见表2。针对大肠埃希菌，比阿培南不同给药方案CFR均>90%；针对肺炎克雷伯菌，比阿培南600 mg q12h CI及，600 mg q8h (或q6h)EI、CI给药方案可获得较高CFR值(约为89.4%～89.8%)。

3 讨论

肠杆菌科细菌是重要的条件致病菌，分布广，可引起全身或多处组织器官感染。中国细菌耐药监测结果显示，在临床分离的革兰阴性菌中肠杆菌科细菌占主导地位，其中又以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌位于前列，而耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌检出率(约为15%～20%)仍呈快速增长的趋势[3,8]。耐药性的增加给临床抗感染治疗带来很大的挑战，而重症患者抗菌药物PK/PD的改变也进一步增加了治疗的困难程度。蒙特卡洛模拟可结合细菌耐药监测数据，优化比阿培南治疗方案，为特定群体的个体化抗感染治疗提供参考。

根据中国2015-2016年细菌耐药监测数据，大肠埃希菌对碳青霉烯类仍保持高度敏感，耐药率为2.4%左右，比阿培南MIC50、MIC90分别为0.031、0.062 mg/L[8]。研究结果显示，包括临床目前最常用的经验性治疗方案300 mg q12h SI在内，比阿培南6种治疗方案SI、EI、CI给药模式在MIC≤0.125 mg/L时PTA及CFR值均能达到90%以上。该结果提示，对于大肠埃希菌感染的ICU患者，比阿培南600 mg/d q12h 0.5～1 h/次静脉滴注传统给药方案仍可选用。

表2 比阿培南不同给药方案对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的累积反应分数

针对肺炎克雷伯菌，形势不容乐观，比阿培南MIC50、MIC90分别为0.062、8 mg/L，MIC分布范围为0.016～256 mg/L[8]，总体偏高，传统的经验性治疗方案面临较大的失败风险。按照说明书，比阿培南一般给药方案为300 mg q12h，日剂量最高不超过1.2 g，然而，研究结果显示，日剂量最高1.2 g的SI、EI给药方案CFR均未达到90%。传统的给药方案，常规剂量对于肺炎克雷伯菌感染的重症患者难以达到满意的治疗效果。目前，美国临床和实验室标准协会(CLSI)并未颁布比阿培南敏感折点，文献大多推荐以MIC≤4 mg/L为敏感，≥16 mg/L为耐药[13]。本研究结果显示，当MIC≥4 mg/L时，比阿培南所有给药方案PTA均小于90%，并不适用于MIC≥4 mg/L重症患者的单独治疗。这可能与重症患者PK参数的改变有关，与健康人群相比，重症患者比阿培南Vd、CL增加至2倍[14]。当MIC≤2 mg/L时，仅600 mg q12h CI，600 mg q8h EI、CI，600 mg q6h EI、CI给药方案PTA可达到90%以上。显然，单纯依赖比阿培南敏感性折点经验性用药并不适用于肺炎克雷伯菌感染的重症患者，而应结合MIC值设计、调整治疗方案。从本研究设计的各种治疗方案来看，针对肺炎克雷伯菌感染的ICU患者，仅600 mg q12h CI，600 mg q8h EI、CI，600 mg q6h EI、CI给药方案可获得较高的CFR值，约为89.4%～89.8%。考虑到比阿培南持续长时间静脉滴注的稳定性还有待进一步的验证以及起效时间的问题，因此，采用有关指南推荐的比阿培南3 h静脉滴注模式给药[15]，选用600 mg q8h EI、600 mg q6h EI作为肺炎克雷伯菌感染ICU患者初始经验性治疗方案。

综上，对于大肠埃希菌感染的ICU患者，采用比阿培南治疗时，仍可考虑使用600 mg/d，1次/12 h，每次0.5～1 h静脉滴注，日剂量不超过1.2 g的传统经验性给药方案；对于肺炎克雷伯菌感染的ICU患者，推荐选用600 mg q8h EI、600 mg q6h EI作为初始经验性治疗方案或者结合MIC值调整、优化治疗，对于MIC≥4 mg/L的患者不建议单独使用。本研究对于优化比阿培南的治疗方案有一定的参考价值，但由于细菌耐药性的区域差异，在临床实践中，还应充分结合本地区流行病学数据调整治疗。