古洁若：高尿酸血症及痛风的过去、现在和未来

文图/《中国医药科学》 费 菲

高尿酸血症（HUA）已成为继高血压、高血糖、高血脂之后的第四大健康风险因素，即常说的“第四高”。为了让大众了解和重视高尿酸血症及痛风，专家学者将每年的4月20日定为“全民关注痛风日”。日前，中国医师协会风湿免疫病分会副会长、中山大学附属第三医院风湿免疫科主任古洁若教授阐述了关于HUA及痛风的历史文献、诊疗现状及热点问题。

中山大学附属三院风湿免疫科主任古洁若教授介绍，目前痛风发生了很多认识上的变化，但教科书上对高尿酸血症的定义并未改变。2017年中国肾脏病高尿酸血症诊治的实践指南建议对高尿酸血症（HUA）的定义，是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性和绝经期女性高于420μmol/L，非绝经期女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症。生化定义为无论何种性别和年龄，凡是血尿酸值＞420μmol/L（7mg/dL）为高尿酸血症。中国成人高尿酸血症的患病率为8.4%～13.3%。中老年男性和绝经后女性为高发人群，年轻化趋势加剧。高尿酸血症的患病率（男性/女性）的特征显示，美国患病率性别差异很少（21.2% vs.21.6%），非洲、亚洲等国家和地区则有较大性别差异，如塞舌尔35.2%vs.8.7%，台湾地区22.0% vs.9.7%，中国大陆19.4%vs.7.9%。

随着肾小球滤过率的下降，慢性肾脏病（CKD）患者高尿酸血症的患病率逐步增加，波动在40%～70%。尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。该病患病率受到多种因素的影响，与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。根据近年各地高尿酸血症患病率的报道，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿，约占总人口的10%，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。1980年我国高尿酸血症的患病率为1.40%，1998年升至10.10%，2003年达到13.30%，2008年升至17.90%。

HUA及痛风的今昔变化

在过去的医学文献中高尿酸血症是作为地方病被记载，而现今日益成为一种大众病、常见病。高尿酸血症引起的关节炎发作后叫痛风，是长期嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增高、尿酸盐晶体（MSU）沉积引起组织损伤的一种慢性炎症性疾病，以反复发作的急慢性关节炎、关节畸形和剧烈疼痛为临床特征，该病不但累及关节，导致关节疼痛、肿胀、畸形甚至骨折，而且可导致尿毒症，诱发和加重糖尿病及心脑血管疾病。痛风在我国的患病率介于1%～3%，已接近欧美发达国家水平，成为影响国民健康的常见病和重大疾病，对其进行早期防治势在必行。

首先，近几年痛风日益成为一个热点话题，很多大型会议甚至设立了专门的HUA及痛风分会场，不少免疫学家都在探讨包括痛风在内炎症性疾病的免疫异常失衡的机制。骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风、白塞氏病都被归到慢性炎症性疾病中，其中炎症也伴随着免疫异常，但痛风与自身免疫疾病并不一样，这也是近几年在痛风的概念、发病机制与过去的认识的不同之处。其次，痛风的患病人群发生了改变。痛风是一种古老的疾病，希波克拉底在公元前5世纪就对痛风进行了描述和记载。过去痛风被称为“帝王病”（king's disease），多见于丰衣足食的帝王将相、领袖、社会名流。如拿破仑、美国总统富兰克林、忽必烈、牛顿等都曾是痛风患者。数千年来，痛风逐渐从“帝王病”发展成了“病中之王”，成为大众病、常见病。除了城市高收入人群，如今农村和社区的HUA和痛风患者也很多；素食者的佛教徒人群与肉食者人群中HUA及痛风的患病率也几乎是相当的。第三，与以往对比唯一未发生太多变化的是地域分布特点，沿海地区的痛风患病率高于内陆地区（P=0.003），南方地区患病率高于北方地区（P=0.017），男性患者的患病率显著高于女性患者。

随着痛风发病率越来越高，人们对痛风的认识也在逐渐加深，近期古洁若教授正在分析广州地铁公司3.2万余人的体检数据，并将开展为期一年的痛风病病友教育。据初步数据统计，共有36%的大城市职工，尤其是地铁公司总部一些干部的痛风患病率特别高，接近70%的患者的年龄低于50岁。发病年龄的提前和发病率的不断增长，是当今痛风的一大特点。

另外，从发病机制来讲，目前痛风分为原发性痛风和继发性痛风两种类型。从定义和发病率看，与过去有较大差别。10年前的痛风临床诊断分类的金标准只强调了有关节症状的部位穿刺偏振光显微镜镜检证实MSU晶体，在我国的普及并不理想，临床上更多应用非侵入性的新型诊断技术双能量CT（DECT）诊断骨、周围软组织尿酸盐沉积/痛风，无论是否存在关节痛。

古洁若教授表示，在临床工作中发现，80%的门诊或住院HUA和痛风患者都是患病后超过3～5年甚至出现并发症才来就医。来自广东省2016～2017年的研究数据显示，HUA和痛风患者全身多器官受累，如痛风性肾病、关节损害、血管受累、胰腺损伤及肝脏受累等，临床危害较大。不达标治疗的患者5年后就有约40%的患者并发高血压，10%的患者并发糖尿病和肾功能不全。分别是合并高血压41.07%、合并高甘油三酯血症40.80%、合并肥胖38.67%、合并肾功能不全9.96%和糖尿病9.92%的患病率，这一研究结果与国内外很多流行病学调查数据一致。HUA和痛风患者具有高度临床异质性，因此精准诊治势在必行，现在需要思考的是确定一个目标：如何在今后5年将HUA及痛风的合并症患病率从40%降至10%。

如今HUA及痛风合并糖尿病、高血压通过体检筛查可及时予以干预，而往往容易忽略痛风对肾脏造成的损害。据台湾、香港等地收集的相关数据报告，每4个透析的患者中就有1个痛风性肾病患者。古洁若教授正在牵头开展广东省痛风引起的肾脏损伤患者的数据统计，研究是高尿酸还是其他继发性因素导致肾损伤。总之，过去不太重视HUA和痛风引起肾脏损伤的机制,而如今这一状况已在逐步改变。

古洁若教授近期开展的荟萃分析发现，迄今为止早期的高尿酸血症引起肾脏损伤尚无有效的检查手段和生物标志物，因此到风湿免疫门诊就诊的，基本到了高尿酸血症中晚期甚至血液透析阶段。目前的研究结果显示，当肾小球滤过率下降至正常人的1/4时，才会有这种尿酸结晶引起的肾功能损害的血肌酐升高。因此很有必要开展更多早期的肾损伤预警研究工作，同时也应研发一些影像学检查、实验室检验等肾功能损伤的预警指标。

在国外文献中仅发现为数不多的六七篇报道，所报道的例数也只有5例左右，因此还需要开展大量的研究工作。HUA与痛风引起肾损伤，与其他疾病引起肾脏的受累及疾病发展有何区别？预警和逆转疾病进程是改善HUA及痛风患者减少死亡率的关键。研究结果指出，肾脏受累的高血症痛风患者比一般人群的寿命要缩短15 年～ 20年。国内可利用大数据对相关的病例进行长期随访。

HUA可通过多种机制引起肾脏损伤。眼下随着对HUA及痛风发病机制的认识越来越深，对HUA及痛风的基因、核酸、内皮功能障碍、血管增生机制、氧化应激机制和炎症等机制都开展了多项研究。四川成都医学院周京国教授团队研究发现，编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9等单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关。未来有望在体内外实验中对痛风的发病机制上开展深入的研究。

血尿酸升高引起肾脏的损害是显而易见的，关节、滑膜、皮肤出现尿酸盐沉淀，以此推断，肾脏作为主要的排泄器官也会出现尿酸盐结晶，只是缺乏特异性的指标来进行检测。总的来讲，对于HUA及痛风的早期诊断和用药目前还存在很多不足，目前判断肾功能异常还是按肌酐清除率作为参考指标，属于比较间接的检测手段，今后应多开展相关的研究和预防工作。同时尿酸升高与慢性肾脏疾病发生的比例呈正相关，风险和死亡率也是密切相关的，肾脏疾病的专家制定了HUA及痛风引起肾脏受累的很多指南，包括诊断和治疗，尤其是对治疗原则进行了详细的阐述。2016年，中华医学会风湿病学分会牵头制定了我国首个痛风指南，肾病科也开展了HUA及痛风引起肾脏的诊治指南。与以往不同的是，近5年肾病科已经出台了慢性肾脏病（CKD）患者合并高尿酸血症治疗路径指南和共识，提出了对CKD的临床分型及药物降尿酸的专家建议。目前肾病学科和免疫骨科的专家热衷于结合临床的大健康问题和常见的疾病问题推出了指南和共识，而10年前国内外很少开展这样的工作。

通过一些特殊治疗挽救中晚期HUA及痛风患者，不仅推出了药物达标治疗的建议，也推出了肾移植手术治疗患者的指南。同时肾脏损伤的药物治疗选择方面，通过对发病机制的不断认识，降尿酸药物治疗主要有促尿酸排泄和抑制尿酸合成药物两类，国外还研发了嘌呤核苷磷酸化酶 （PNP） 抑制剂，作用于嘌呤代谢上游途径，其3个月至6个月的药物有效率并不高于嘌呤代谢下游和中游的促尿酸排泄药物。将来国内也会研发仿制药或原研药进行嘌呤代谢上游环节干预治疗药物。目前国内热衷于通过植物药研发各种治疗痛风的剂型等，有些甚至研发出抗炎和抗尿酸的结合制剂，植物药在HUA及痛风治疗中多靶点全方位（兼顾治标和治本）的复方剂型研发的未来前景光明。经过多年的试验和锤炼，中医药在痛风治疗领域也获得了很好的疗效反馈。

近几年另一个热点是基因组学的临床指导用药。近期广东省药剂科与各个科室多学科交流的话题，主要围绕两个方面，一是开设用药管理多学科MDT药学咨询门诊，二是药物基因组学的正确解读，国内这几年很热门的遗传咨询师，可以进行产前检查遗传基因检测结果的正确解读。古洁若教授团队在药物基因组学方面也开展相关工作，科室有6人获得国家遗传咨询师认证，通过几个月学习和考核后对基因报告的解读上了新台阶，再结合临床实践的总结就能帮助更多的患者，实现药物基因组学指导临床用药的目的。

总体来说，从痛风的过往、现在到未来，除了诊断尿酸高的定义，流行病学的患病率和器官损伤的诊断得到日益的重视和细分。包括痛风的定义、药物的治疗、发病机制、多环节综合干预HUA和痛风疾病进展、以及基因组学层面的配合和解读，可以说精准医疗已经在路上，未来会向更深更专业的方向发展，与国际前沿研究水平保持相同的步调。在综合干预措施中，主要强调多饮水、内环境的调节、食品调整以及运动对HUA及痛风的重要性，比如现在强调轻中型的运动更适合痛风患者，但有些运动并不适用，很多专业的康复文章和国内外的共识中都有提及。

古洁若教授表示，在带鱼、贝类、香菇、虾、动物内脏、羊肉、牛肉、豆类等是高嘌呤的食品，其实可能每个痛风患者只对其中的某一种食物发生反应，从而引起尿酸高，其他可能都可以代谢。此外，单纯过量摄入碳水化合物也同样会引起嘌呤增高而导致尿酸合成增多。蔬菜、水果、牛奶、鸡蛋等低嘌呤食品被认为较为健康，多摄入些也不会导致高尿酸。对于临床多见的高尿酸血症、痛风性关节炎的患者，应注意控制血尿酸至正常水平，降低高尿酸对全身各脏器的损害。其中提高其生活质量是最终的目标，尤其是防止器官的受累、寿命缩短，将疾病管理的关口前移至风险人群和早期患者的阶段。对于高尿酸血症患者，应长期或终生服药，将血尿酸水平控制在＜360μmol/L（6mg/dL）,积极治疗减少与血尿酸升高相关的代谢性危险因素（高脂血症、高血压、高血糖、肥胖）。对于痛风性关节炎至少服药一年或以上，对于痛风石患者至少用药2年以上，降尿酸治疗期间注意预防急性发作。

急性痛风达标治疗建议流程主要分为5步：第一步是快速高效控制痛风发作；第二步是发作24小时内，药物治疗越早，效果越好；第三步是抗炎镇痛药物等争取在36小时内使用；第四步是如果已经进行降尿酸治疗不要中断治疗；第五步是加强患者自身健康教育。洁若教授提醒，进行降尿酸治疗才有望根治痛风，尽早进行自我治疗，把握好控制痛风发作及发作的最佳时机。其中一项重要原则是发作24小时内，药物治疗越早，效果越好，避免结晶盐导致慢性炎症启动机制，达标后的血尿酸更易让结晶盐溶解重新反渗透回到血液。另外，临床上发现痛风患者在治疗上存在很多误区，比如不痛不吃药、尽量不吃药、运动就可以、控制饮食但不治疗、不进行长期达标的降尿酸监测和服药、怕再发作、尿酸一降马上停药、反弹后不知道等，对于这些临床上的问题应对患者进行健康宣教，将以治病为中心转变为以健康为中心，搭建慢性病健康管理的体系和平台。

每年的4月20日为“全民关注痛风日”，“420”代表尿酸水平的临界值420umol/L。过去两年，广东省每年都有20个痛风专科门诊共同联网，线上线下一起开展“4·20全民关注痛风日”活动，通过义诊和讲座等方式向社会公众宣教正确的生活方式，提升全社会对疾病的认知度，提倡健康生活，减少发病。痛风作为一个重要的代谢异常病，除了医生护士对疾病的管理外，还必须强调痛风患者对自身疾病的参与和管理。广东地区流行病学调查结果显示，目前痛风发病率为10%，广东省痛风患者达1000万，而其中七成患者在20～40岁。2019年广东首个“高尿酸血症与痛风”病友会在中山大学附属第三医院风湿免疫科成立，配备了专门的技术员配合慢病管理。对于中晚期痛风患者和早中期未发生器官受累HUA患者的健康管理平台也在不断完善，加盟的患者团队也越来越多，这都是借鉴香港、台湾的经验，今后将逐步完善患者管理。古洁若教授最后表示：“我经常会对患者讲，医生能对疾病起到的作用只有5%，痛风的疾病管理95%要靠患者自身，高血压、糖尿病的慢病管理提供了很好的模板，痛风的管理也应该按照这样的模式去开展。”