手术联合化疗治疗结直肠癌肝转移的预后及其影响因素研究

高建新，路夷平

首都医科大学附属北京中医医院肿瘤外科，北京 100010

结直肠癌为消化系统恶性肿瘤，其发病率在欧美发达国家恶性肿瘤中高居第2位，在中国居第3位，且发病率在近些年受饮食习惯转变及生活水平提高等因素的影响，对世界范围内人口生命健康及生活质量均造成了极大影响[1-3]。同时，结直肠癌具有较高远处转移风险，其中肝脏转移最为常见，相关统计资料表明，结直肠癌肝转移发生率高达60%～70%，且肝转移为影响结直肠癌预后的重要因素，若患者未得到及时有效的治疗，则其中位生存期仅为6.9个月左右[4-6]。结直肠癌肝转移治疗难度较大，且预后较差，目前，临床用于治疗结直肠癌肝转移的措施包括化疗及手术切除等，但部分研究认为结直肠癌肝转移患者不宜采取手术治疗，因此多采取单纯化疗对其进行干预[7-9]。但国外有研究表明，原发性肝癌病灶供血主要为肝动脉，而转移性肝癌病灶为门静脉及肝动脉双重供血，故认为联合手术及化疗可取得理想效果[10]。本研究探讨手术联合化疗治疗结直肠癌肝转移的效果，并分析其预后影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集首都医科大学附属北京中医医院2007年1月至2015年1月收治的结直肠癌肝转移患者的病历资料。纳入标准：①经肠镜活检等确诊为结直肠癌；②经B超、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及计算机断层扫描（computed tomography，CT）等检查可见肝内存在转移病灶；③卡氏（Karnofsky，KPS）评分＞70分。排除标准：①既往有肝转移手术切除治疗史；②合并其他恶性肿瘤；③合并重要脏器功能严重障碍；④存在手术及化疗禁忌证；⑤合并肝硬化、慢性肝炎；⑥除肝脏外存在其他不可切除性转移病灶；⑦合并血液系统、内分泌系统等严重疾病。根据纳入排除标准共纳入结直肠癌肝转移患者250例，其中男171例，女79例；年龄51～79岁，平均（65.22±11.93）岁；原发肿瘤位置：结肠159例，直肠91例；转移病灶直径1.9～6.8 cm，平均（4.32±1.62）cm；转移病灶累及肝叶数目：单叶169例，双叶81例。根据治疗方案不同将250例患者分为对照组（n=125）与研究组（n=125），两组患者年龄、性别、原发肿瘤位置、转移病灶直径、转移病灶累及肝叶数目比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者的基本临床特征

1.2 治疗方法

对照组采取单纯化疗，均采取奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案化疗，第1天静脉滴注奥沙利铂85 mg/m2，第1～2天静脉滴注亚叶酸钙200 mg/m2，第1～2天静脉推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，随后持续静脉滴注22 h 5-氟尿嘧啶600 mg/m2。2周为1个周期，共治疗6个周期。

研究组采取手术联合化疗，首先实施肝切除手术，全身麻醉，取平卧位，头部略垫高，正中作“L”型切口，逐层切开皮肤及皮下各层，进入腹腔，明确肿瘤位置、范围及其与周边脏器组织的关系，选择肝切除具体方式，根据所选术式离断肝周韧带，游离肝脏，并解剖分离肝十二指肠韧带，结扎血管与胆管或阻断肝门，根据肿瘤具体位置采取肝楔形切除、肝段切除、肝叶切除处理。随后参照原发肿瘤位置确定对应体位实施结直肠癌根治术，实施右半结肠肿瘤切除时，以超声刀沿肠系膜下血管与回结肠血管交界处下方剖开结肠系膜，逐次切开肠系膜上静脉表面腹膜，暴露血管，清除表面脂肪组织与淋巴组织，沿回结肠静脉将结肠系膜向上、向左游离至肠系膜上方静脉，分离中结肠动脉，暴露血管，结扎其根部，离断中结肠血管右支、右结肠血管、回结肠血管，清除血管周边脂肪组织与淋巴结组织，向头侧、左侧沿Toldt间隙分离结肠壁层、筋膜，暴露生殖血管、右侧输尿管、胰腺头部、十二指肠；沿胃网膜血管从内及外切除大网膜，离断右半横结肠系膜，升结肠向尾端游离，绕过回盲，贯通于内侧回肠后间隙，游离远端回肠10～20 cm，右腹部行小切口，上提肠道，切除病变系膜及结肠，实施回肠横结肠吻合处理。实施左半结肠肿瘤切除时，将回结肠血管解剖投影点作为起点，深入Toldt间隙，参照肿瘤具体位置将其钝性分离至腹主动脉左侧，游离泌尿系统血管，裸化处理肠系膜下血管，参照肿瘤位置结扎左结肠血管分叉部位或血管根部，离断肿瘤组织对应血管，切除左结肠系膜（范围为腹主动脉左侧到中结肠动脉左侧1 cm左右横结肠系膜处），结扎、离断中结肠动脉左侧分支，剖开降结肠旁沟后腹膜直至脾曲，对左侧大网膜行钝性分离处理，离断横结肠系膜左侧，于左腹行一切口，取出分离肠系膜与肠道，切除结肠肿瘤系膜与肠道，实施结肠吻合术。术后采取化疗，化疗方案同对照组。

1.3 观察指标

随访36个月，通过上门访问或电话、指导患者复查等形式统计两组生存情况。统计分析结直肠癌肝转移预后影响因素，包括性别、年龄、原发肿瘤位置、其他部位转移、转移病灶累及肝叶数目、转移病灶直径、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、介入治疗次数及是否接受局部治疗。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Mann-Whitney U检验，影响因素分析采用多因素Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况的比较

研究组患者中位生存期为25个月，长于对照组患者的14个月，差异有统计学意义（U=12.134，P＜0.05）；研究组患者1年及2年生存率分别为88.8%、51.2%，均明显高于对照组患者的54.4%、28.8%，差异均有统计学意义（χ2=36.372、13.067，P＜0.01）。

2.2 研究组结直肠癌肝转移患者预后影响因素的单因素分析

不同性别、转移病灶累及肝叶数目、转移病灶直径、治疗前CEA水平、治疗前CA19-9水平、介入治疗次数及有无其他部位转移、是否接受局部治疗的结直肠癌肝转移患者的生存期比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 不同临床特征研究组结直肠癌肝转移患者生存期的比较（n =125）

2.3 研究组结直肠癌肝转移患者预后影响因素的多因素分析

以不同性别、转移病灶累及肝叶数目、转移病灶直径、治疗前CEA水平、治疗前CA19-9水平、介入治疗次数及有无其他部位转移、是否接受局部治疗作为因变量进行Logistic回归分析可知，女性、肝转移病灶累及双叶、治疗前CEA＞5 ng/ml、治疗前CA19-9＞37 U/ml、单次介入治疗、未接受局部治疗为影响结直肠癌肝转移患者预后的危险因素（P＜0.05）。（表3）

表3 研究组结直肠癌肝转移患者预后影响因素的多因素分析（n=125）

3 讨论

结直肠癌为临床多发恶性肿瘤，肝脏为其主要转移脏器，且是影响结直肠癌患者远期预后的主要因素之一。外科手术及化疗为临床治疗结直肠癌肝转移的重要治疗方式，但国内外部分研究指出，结直肠癌发生肝转移后，仅少数患者可接受手术治疗，而机体状况较差、存在肝外其他无法根治性切除转移灶等的患者均不适用于手术治疗，因此建议对患者进行化疗[11-13]。

孔维[14]研究结果显示，采取手术联合化疗治疗结直肠癌肝转移患者后，其1年生存率为88.6%，且不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。王炜等[15]采用肝转移瘤切除术联合经脐静脉置管门静脉灌注化疗治疗结肠癌肝转移患者发现，其生存期不仅明显延长，且肝内复发率显著降低。本研究结果也表明，研究组患者中位生存期及1年、2年生存率均优于对照组（P＜0.05），与上述学者研究结果具有一致性，表明相较于单纯化疗，手术联合化疗的治疗方案可更有效提高结直肠癌肝转移患者的生存率，延长其生存期，分析其原因主要在于本研究所用FOLFOX4化疗方案在多种恶性肿瘤疾病治疗中较常用，其虽可有效杀灭肿瘤，但针对肝脏转移瘤中的微小病灶，难以彻底清除，导致化疗后肿瘤转移及复发率较高，而在化疗的基础上联合手术切除肝脏转移瘤，则可彻底清除病灶，最大程度降低肿瘤转移与复发风险，以此改善治疗效果、延长患者生存期。同时，相关研究还表明，手术联合化疗治疗结直肠癌肝转移，可有效减小患者肿瘤负荷，并清除体内残存肿瘤细胞，对提高肿瘤控制效果具有重要意义[16-17]。

此外，明确结直肠癌肝转移预后的影响因素，对临床及早采取对应防治措施具有重要指导意义。本研究中，经多因素分析可知，女性、肝转移病灶累及双叶、治疗前CEA＞5 ng/ml、治疗前CA19-9＞37 U/ml、单次介入治疗、未接受局部治疗为影响结直肠癌肝转移患者预后的危险因素（P＜0.05）。既往有研究指出内源性雌激素具有一定保护作用，可抑制结直肠癌的发病及进展，故女性患者较男性患者肝转移发生风险低，且预后效果较好[18-19]。而本研究结果与上述学者观点相反，可能与样本选取及地域等因素有关。同时，肝转移病灶累及双叶为影响结直肠癌肝转移患者预后的危险因素，主要是因为转移病灶累及数目较多，则肿瘤负荷相对较大，导致肝脏功能越差，故不利于预后。另有研究结果可知，CEA及CA19-9水平提高也与结直肠癌肝转移预后具有密切关系，主要是因为CEA及CA19-9均为临床常用肿瘤标志物，正常生理状态下几乎无表达或呈极低表达状态，而机体组织出现恶变后，其血清含量则会异常增高，且与病情程度关系密切，其血清含量越高，提示肿瘤恶性程度越高，其预后则越差[20]。另有学者指出，肝转移病灶采取全身药物治疗，可在一定程度上改善结直肠癌肝转移患者的预后[21]。而本研究中，单次介入治疗及未接受局部治疗为结直肠癌肝转移患者预后的危险因素，与上述结果具有一致性，主要是因为通过介入治疗及局部治疗，可提高肿瘤反应率，以此增加手术可切除率，利于改善治疗效果，进而提高患者的生存率。综上所述，采取手术联合化疗治疗结直肠癌肝转移，可延长患者生存期，且影响患者预后的危险因素包括女性、肝转移病灶累及双叶、治疗前CEA水平＞5 ng/ml、治疗前CA19-9水平＞37 U/ml、单次介入治疗、未接受局部治疗，临床实际可针对上述因素及时采取对应防治措施，以改善患者预后。