黄芪注射液联合抗结核药治疗肺结核的疗效及安全性的Meta分析

(皖南医学院公共卫生学院，慢性病防制研究所，安徽 芜湖 241002)

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染疾病，致死率仅次于艾滋病，严重威胁人类的健康，并且在全球范围内结核病的疾病负担严重。2014年全球患有结核病的人数约为1300万例，110万人因结核病失去生命。我国结核病情况同样不容乐观，根据2014年的调查报告显示我国现患有肺结核病人数约120万，新发人数约93万[1]。目前临床使用的抗结核药物种类较多，一线抗结核药是目前治疗结核病的首选，主要包括异烟肼、利福平等，多种药物联合的治疗方案也常被运用于临床治疗，但是抗结核药物的大量使用以及抗结核作用位点的突变也导致了耐多药结核病的增多[2]。黄芪是一种古老的中药，具有强心、扩张血管、抗自由基以及增强免疫力等功能，黄芪注射液是运用新型加工手法从中药黄芪中提取有效成分制作而成[3]。本研究根据循证医学的研究方法，试图为肺结核的药物治疗和用药的安全性提供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 (1)随机对照试验(RCT)或者临床对照试验(CCT)，不论是否使用盲法。(2)研究对象为确诊为肺结核的患者，符合WHO标准或中华医学会结核学分会诊断标准[4-5]。(3)试验的干预措施分别为：黄芪注射液联合抗结核药治疗肺结核的为试验组，单用抗结核药治疗肺结核的为对照组，两组抗结核药物使用方法相同。(4)研究必须报告两组的基本信息和具体干预措施。(5)主要结局指标：①痰菌转阴率、空洞闭合情况以及不良反应等。每月末连续3次对痰涂片进行检查，连续4个月显示为阴性则代表治愈，疗程结束前2个月为转阴代表失败[6]。②病灶吸收率[7]，分为显著吸收、吸收、无变化及恶化。③空洞闭合情况[8]。分为空洞闭合、缩小、无变化以及增大。④不良反应。主要包括胃肠道症状、肝功能损害以及皮疹等。(6)发表时间为2010—2018年。

1.2 排除标准 ①非随机对照试验或者临床对照试验；②数据错误、不完整或无法提取相关有效信息的文献；③对于来自同一群体的多个研究，优先选择质量较高或者信息完整的研究而排除其他研究；④重复发表的研究。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、Medline、VIP、CNKI以及万方(Wanfang)数据库，以肺结核、黄芪注射液、抗结核药物、随机对照试验为中文检索词，以pulmonary tuberculosis、astragalus membranaceus injection、anti-tuberculosis drugs、randomized controlled trials 为英文检索词，并运用文献追溯发补充相关文献，文献检索起截止日期为2010年1月—2018年4月。首先通过阅读文献的标题以及摘要进行初步筛选，然后阅读文献全文再进行二次筛选，以上的筛选过程由两名研究者独立完成，交叉核对，如果遇到意见分歧可以通过讨论的方式解决，如需必要可请求第三位研究者决定文献的取舍。

1.4 数据提取和质量评价 阅读纳入文献并提取所需信息，主要包括：第一作者；发表年份；病例数；干预措施；疗效以及其他结局指标等。并且根据Cochrane评价标准对所纳入的文献进行质量评价，由两名研究者独立完成，交叉核对，如遇分歧可通过讨论解决，必要时咨询第三方评价员意见。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件对纳入文献进行Meta分析，计数资料采用比值比(OR)及其95%可信区间(confidence intervals，CI)表示，若P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型合并，异质性的来源可以通过进一步的亚组间分析和敏感性分析来探寻。运用Stata 11.0进行Egger’s或Begg’s进行定量检验发表偏倚[9]。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入文献基本情况 最初检索获得196篇文献，根据纳入标准筛查后最终纳入13篇文献[6-7，10-20]，文献检索过程见图1，纳入文献基本信息及质量评价见表1、表2。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献的基本信息

注：H：异烟肼，E：乙胺丁醇，L：利福喷丁，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，O：氧氟沙星。①：痰菌转阴；②：病灶吸收情况；③：空洞闭合；④：不良反应

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 痰菌转阴率 共13篇研究[6-7，10-20]报道了治疗后的痰菌转阴率，I2=0%，采用固定效应模型[OR=4.38，95%CI(3.05，6.31)，P<0.00001]，说明黄芪注射液联合抗结核药疗效比单用抗结核药物好，见图2。

图2 痰菌转阴率森林图

2.2.2 病灶吸收率 纳入研究中共有8篇[6-7，13-16，18，20]报道了病灶吸收情况，Meta分析显示I2=0%，采用固定效应模型[OR=3.34，95%CI(2.32，4.81)，P<0.00001]，说明联合用药组病灶吸收表现优于单用抗结核药组，见图3。

图3 病灶吸收率森林图

2.2.3 空洞闭合率 10篇文献[6-7，11-14，16，18-20]提及治疗后空洞闭合的情况，I2=0%，采用固定效应模型[OR=3.30，95%CI(2.47，4.42)，P<0.00001]，表明联合用药组空洞闭合效果比对照组好，如图4。

图4 空洞闭合效果森林图

2.2.4 不良反应 共8篇文献[6-7，10，12，14-16，18]报道了不良反应情况，I2=0%，采用固定效应模型[OR=0.29，95%CI(0.19，0.43)，P<0.00001]，联合用药组的不良反应状况优于对照组，安全性较好，见图5。

图5 不良反应森林图

2.3 发表偏倚分析结果

2.3.1 痰菌转阴有效率发表偏倚 对痰菌转阴有效率进行发表偏倚检验并绘制漏斗图，结果显示漏斗图基本对称，Begg’s定量检验(P=0.059)说明发表偏倚较小，见图6。

图6 痰菌转阴有效率的漏斗图

2.3.2 不良反应发表偏倚 对两组药物不良反应进行发表偏倚检验并绘制漏斗图，结果发现漏斗图基本对称，Begg’s定量检验(P=1.000)说明发表偏倚较小，见图7。

图7 不良反应的漏斗图

2.4 敏感性检验 对结局指标的合并结果进行敏感性分析，逐一剔除文献后，重新进行Meta分析，结果与未剔除前的结果进行比较，异质性变化不大，说明结果较稳定。

3 讨论

现如今结核病已经成为中国乃至全世界亟需解决的一项公共卫生问题，我国也有多项研究[21-23]报道了结核病在不同地区的流行现状，例如河南、山东等地区，从2004—2016年期间结核病发病人数在我国呈现先增长后稳中下降的趋势，在学校学生人群中结核病发病人数也是在波动性下降[24]。在结核病的药物治疗方面，由于治疗方案不合理、用药的不规律以及药物服用方法的错误，产生了耐多药结核病(MDR-TB)的出现，对一线药物中的异烟肼和利福平同时耐药，这大大增加了结核病的治疗难度[25]。因此，将一线抗结核药物与一些应用较少的二线抗结核药物联合的化疗方案以及抗结核药物联合中药治疗结核病的方法开始得到应用。有相关研究[26]报道了使用中医药对肺结核取得了不错的治疗效果。中药黄芪具有很高的药用价值，可以起到保护心血管、保肝、抗肿瘤以及免疫调节作用，它可以改善微循环，加强病灶区的血流量和抗结核药物浓度，有利于肺结核的治疗，并且在一定程度上降低了不良反应的发生[27]。本次Meta分析显示黄芪注射液联合抗结核药物可以促进患者的痰菌转阴，病灶的进一步吸收以及肺部空洞的闭合，在安全性方面，试验组不良反应发生率8.50%(39/459)，对照组不良反应发生率23.79%(108/454)。联合用药虽然会出现一些胃肠道反应以及皮疹等症状，但明显要优于单独使用抗结核药物，不良反应发生率较低，安全性更好。经漏斗图和Begg’s定量检验说明本研究发表偏倚可能性较低。本研究仍存在一定的不足：①纳入研究多数没有采用盲法，所以质量较低。②部分研究的样本量较小，可能影响检验的效能。③缺乏对年龄以及病理分型的严格控制。因此仍需要更多随机双盲的研究进一步证实黄芪注射液联合抗结核药物的临床疗效和安全性，为肺结核的未来治疗提供科学依据。