中危肺动脉血栓栓塞应用间断小剂量尿激酶溶栓的疗效及安全性观察

洪登科 官云彪 李 南 薛 明 郑学洵 周亚东 陈幸生

福建医科大学附属协和医院血管外科，福建 福州 350001

肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是最常见的急性肺栓塞类型，占急性肺栓塞的绝大多数。PTE依据其危险分层分为高危、中危和低危，对于高危患者采用溶栓再灌注治疗和低危患者采用单纯抗凝治疗已有明确共识，而对中危患者的治疗仍存在争议。中危PTE的诊断标准为[1]：无休克或持续性低血压，影像学提示右心功能障碍和/或心肌损害标志物肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）等升高。Meyer等[2]认为溶栓能显著降低中危PTE患者循环失代偿和衰竭发生率，但大出血发生率明显增高，抵消了其溶栓获益，因此更倾向于采用单纯抗凝治疗。在这种背景下，即使在诊治水平较高的发达国家，中危PTE 30 d病死率仍高达7.7%[3]。如果采用降低溶栓药剂量并延长溶栓时间治疗中危PTE，能否取得理想疗效并显著降低出血发生率，本研究搜集福建医科大学附属协和医院血管外科收治的中危PTE采用间断小剂量尿激酶行系统溶栓治疗的患者，分析其疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2013年02月至2019年02月我科收治的中危PTE 患者46例。治疗前所有患者均经临床、心脏彩超、实验室检查及肺动脉CT造影（CT pulmonary artery angiograpy, CTPA）综合诊断确诊。本组研究对象排除标准（1）具有溶栓禁忌[4]：①绝对禁忌证，出血性或6个月内的缺血性卒中；中枢神经系统损伤或肿瘤；近3周内重大外伤、手术或头部损伤；1个月内消化道出血；已知的出血高风险患者；②相对禁忌证，6个月内短暂性脑缺血发作；妊娠或分娩后1周；不能压迫止血部位的血管穿刺；近期曾行心肺复苏；难以控制的高血压（收缩压＞180 mm Hg，1 mm Hg=0.133kPa）；严重肝功能不全；感染性心内膜炎；活动性溃疡；（2）伴有其他终末期病变，预计生存期较短≤1年；（3）患者拒绝溶栓。因2例咯血、1例脑卒中1周和1例全身多发骨折及蛛网膜下腔出血30 d的4例患者被排除，最终42例中危PTE患者采用间断小剂量尿激酶溶栓治疗纳入研究。男23例，女19例，年龄23～81岁，平均（57.6±12.5）岁，发病时间（5.34±4.24）d。所有病例均合并不同程度下肢静脉血栓，其中中央型血栓20例，周围型血栓22例。溶栓前心率（98.8±9.3）次/min，收缩压（119.9±12.3）mmHg。除外下肢肿痛，本组患者伴有的其他临床症状包括，胸闷36例、气促25例、胸痛3例、咳嗽12例、心悸6例、晕厥13例。发病诱因，下肢静脉曲张术后5例，下肢外伤或骨折5例，骨盆骨折1例，产后2例，胸腔结节腔镜下切除术后1例，肾病综合征1例，不明原因27例。伴随疾病，高血压6例，糖尿病5例，中度贫血2例，肾病综合征1例，慢性阻塞性肺病1例。

1.2 方法

42例患者入院即给予低分子量肝素抗凝（皮下注射5 000 IU/12 h；体质量＜50 kg患者，皮下注射4 000 IU/12 h），常规心电监护及吸氧。对于合并中央型深静脉血栓患者均经股静脉行肾下下腔静脉可回收滤器置入术（先健Aegisy或Cordis OptEase滤器）预防再栓塞；其中15例中央型血栓患者经腘静脉穿刺置管留置Unifuse溶栓导管每天给予溶栓治疗（100万IU尿激酶+2 000 ml 0.9%氯化钠溶液），每隔1 h取90 ml尿激酶溶液经溶栓导管快速泵注，每组泵注5 min；余5例仅累及腘静脉的中央型血栓患者及22例周围型血栓患者均每隔6 h经外周静脉滴注溶栓药物治疗（25万IU尿激酶+250 ml 0.9%氯化钠溶液），每组静滴2 h。出院后均调整为口服药物抗凝治疗半年（华法林国际标准化比值控制于1.8～2.5/利伐沙班，15mg/2次·d，3周后改为20 mg/d），对于复发型血栓或易栓症患者建议终生抗凝。

1.3 溶栓终点

连续两次CTPA血栓未见明显溶解；血浆纤维蛋白原低于1.5 g/L，经输注冷沉淀或血浆不能改善；年龄＞70岁患者，尿激酶总量达到400万IU或CTPA提示栓塞肺段数≤5个；出血或其他情况，预计继续溶栓风险高。

1.4 疗效判定

溶栓前及溶栓结束均常规检查心脏彩超、心肌损害标志物，观察受累肺段、测量肺动脉压力（pulmonary artery pressure，PAP）、NT-proBNP和cTnI等指标。溶栓过程均早晚监测患者血浆纤维蛋白原情况；溶栓每2～3天复查CTPA决定是否继续溶栓。疗效评定参考程显声等[5]的判定标准，根据患者溶栓结束症状改善情况及CTPA的结果将疗效分为，治愈：临床症状消失，CTPA提示肺动脉血栓完全溶解或仅残余1个不完全阻塞肺段；显效：临床症状明显缓解，CTPA提示阻塞肺段数减少7～9个或＞75%；好转：临床症状较前减轻，CTPA提示阻塞肺段数减少1～6个或＞50%；无效：临床症状无明显变化，CTPA提示阻塞肺段数无明显变化。

1.5 安全性评价

溶栓联合抗凝治疗的主要安全性事件为出血，定义不同出血情况为[6]：（1）小出血事件，除外中量出血,及大出血的情况；（2）中量出血，出血后需要输血，但不引起血液动力学不稳定，不危及生命；（3）大出血，出血导致血液动力学不稳定，需要紧急干预或致命性出血。

1.6 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，计数资料采用n表示，计量资料采用（±s）表示，同组内比较，采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

溶栓使用尿激酶总药量（484.5±163.8） 万IU，溶栓时间（5.8±1.8）d。本组除1例患者因咯血终止溶栓，减少肺段数为6个，余患者经溶栓后阻塞肺段数均减少＞75%；治愈患者54.8%（23/42），显效患者42.9%（18/42），好转2.4%（1/42），无效0例，溶栓后残余阻塞肺段数仅（1.4±2.2）个（图1-2）。所有患者溶栓后PAP、NT-proBNP、cTnI较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

图1 显效患者溶栓前后影像学检查结果

图2 治愈患者溶栓前后影像学检查结果

2.2 安全性及随访结果

42例患者中仅有2例发生小出血事件，其中1例出现轻微血尿，考虑与导尿有关，未终止溶栓，1例溶栓3 d出现咳嗽痰中带血丝，予终止溶栓，出血发生率为4.8%（2/42）,无死亡病例。另外，1例患者溶栓过程中血浆纤维蛋白＜1. 5g/L，共输注冷沉淀20单位。所有患者随访时间2个月至6年，失访3例，随访率92.9%（39/42）。1例停用抗凝后肺动脉栓塞复发（低危）。

表1 溶栓前后栓塞肺段数、PAP、NT-proBNP和cTnI的比较

3 讨论

PTE起病隐匿，发病凶险，血栓阻塞肺动脉，机械性阻塞和缩血管物质的释放均可造成肺动脉阻力指数和PAP升高，并可通过一系列机制诱发急性右心衰，严重者可导致心脏骤停，突发猝死。研究发现肺血管床面积减少30%以上才会引起PAP升高，肺血管床面积减少40%～50%时PAP可达40 mmHg，此时右心将难以代偿该压力，导致右心室充盈压升高，心脏指数下降[7]。溶栓药物能够通过促进纤溶酶原转化成纤溶酶，迅速降解纤维蛋白，使血栓溶解，而抗凝干扰了体内凝血和纤溶系统的平衡，使纤溶系统处于优势，发挥的是缓慢的溶栓效应，因此采用小剂量溶栓联合抗凝治疗PTE，在相同治疗时间内能获得比单纯抗凝更为显著的抗栓效果，更大限度地恢复肺血管床面积，降低合并心衰的风险。本研究应用间断小剂量尿激酶延时溶栓治疗中危PTE，取得较为满意的治疗效果，其治愈率为54.8%、显效率42.9%、好转率2.4%，总有效率100%，较国内急性PTE尿激酶溶栓多中心临床研究（2万IU/kg·2h 单次给药方案）中报道的90%有效率高[5]。

NT-proBNP主要由心室肌分泌，心脏容量的超负荷以及室壁压力的增加均可导致其指标的升高。而cTnI为一种具有较高敏感性和特异性的心肌损伤标志物，其水平反映心肌微管水平的坏死。肺动脉栓塞时，PAP、NT-proBNP和cTnI水平均是其严重程度判断及预后的重要预测因素[8-9]。研究结果显示，溶栓后其水平均较溶栓前显著降低，大部分恢复正常，也提示溶栓方案具有较好的效果。

目前治疗中危PTE是否应启用溶栓仍存争议，主要是出于溶栓可能增大出血风险的顾虑。一项纳入1 006例中危PTE患者的PEITHO研究[2]显示替奈普酶联合肝素和单纯肝素抗凝治疗相比，溶栓能显著降低循环失代偿和衰竭发生率，但溶栓组7 d内脑出血发生率增加10倍，大出血事件发生率增加将近5倍。据此2014年欧洲心脏协会指南推荐中危PTE患者应选择抗凝治疗并密切监测，一旦发现病情恶化，再启动溶栓治疗[1]。但该研究采用的是与高危PTE患者等同的标准大剂量单次给药的溶栓方案，因此部分学者提出对于血流动力学稳定的中危患者可以通过减少溶栓药物剂量以减少出血风险，从而使中危PTE患者获益[10-11]。目前中国专家共识推荐的溶栓标准药量为阿替普酶50～100 mg或尿激酶2万IU/kg单次静脉滴注2 h的给药方案[7]。Wang等[10]研究显示采用半量阿替普酶溶栓较100 mg标准剂量能明显减少大出血事件发生率，但并不减少溶栓效率。而杜辛歌等[11]采用间断小剂量尿激酶滴注7 d（1万IU/kg·d，2 h滴注完）与半量阿替普酶相比用于治疗老年急性中高危肺栓塞疗效无明显差异，但出血发生率更低（8.33% vs 20.83%），且尿激酶组均为小出血事件，而阿替普酶组有1例发生脑出血。尿激酶的血浆半衰期≤20 min，自身代谢较快，不会在体内长时间蓄积，且纤溶酶被激活后将迅速被α2-抗纤溶酶蛋白灭活，因此间断应用小剂量尿激酶能减少纤溶酶被大量激活而增加的出血发生率，可能大大降低溶栓出血风险。本研究应用经下肢深静脉置管4万IU/h快速推注（每组推注5 min）或经外周静脉2.5万IU/6h（每组静滴2 h）的尿激酶溶栓方案较我国专家共识里推荐的2万IU/kg·2h单次给药方案[7]是一种更小剂量的延时溶栓方案。本组资料显示，采用本研究方案治疗中危PTE，同样能获得良好的治疗效果，并且具有较好的安全性，本组42例患者的出血发生率仅为4.8%，低于以往研究报道[10-11]，且均为小出血事件。

综上所述，应用间断小剂量尿激酶溶栓治疗中危PTE能获得良好疗效，且其溶栓主要安全性事件出血发生率低。但本研究样本量相对较少，亟待后续样本量的积累及临床随机对照实验的开展以进一步深入研究。