初发轻度高血压患者内皮功能与左心室肥厚的相关性研究

诸国华 孙希鹏 唐 桦 华 琦

(首都医科大学宣武医院心脏内科，北京 100053)

左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是以心肌细胞肥大、心肌纤维化为主的心肌重构，病理表现为心室壁的增厚及心肌重量的增加，是原发性高血压患者常见的靶器官损害。研究[1-2]提示，LVH是心脏事件致死、致残及全因死亡的独立危险因素。但其发生机制尚未完全明确。近年来，不少研究[3]表明，血管内皮功能异常在高血压及其靶器官损害的发生、发展中起重要作用。但目前很少有文献评估高血压合并LVH的内皮功能障碍情况，因此本文旨在采用Endo-PAT评估高血压伴LVH患者的内皮功能变化，并探讨内皮功能障碍和LVH之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选和排除标准

回顾性分析2016年4月至2016年10月于首都医科大学宣武医院心脏内科就诊的初发的原发性轻度高血压患者共174例，其中男性81人，女性93人，平均年龄(49.64±12.57)岁，分为高血压合并LVH组与高血压无LVH组。所有患者均符合《中国高血压防治指南2018年修订版》[4]的原发性高血压诊断标准：在标准大气压，未服用抗高血压药物情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压(systolic blood pressure, SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，和(或)舒张压(diastolic blood pressure, DBP)≥90 mmHg，同时最高收缩压<160 mmHg，最高舒张压<100 mmHg，即1级高血压。排除标准：继发性高血压；高脂血症；糖尿病；不稳定心绞痛、6个月的心肌梗死病变、心功能不全、心瓣膜病、心肌病、肺心病；严重心律失常；3个月内卒中病史；肝、肾功能异常[丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase， AST)超出正常值上限1倍或以上；肌酐超过正常上限]；外周血管疾病；甲状腺功能异常；血液病；恶性肿瘤；感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集

记录所有患者的性别、年龄、身高、吸烟史、既往病史等资料，并根据身高、体质量计算体质量指数(body mass index，BMI)，BMI=体质量/身高2，其中体质量单位为kg，身高单位为m。所有入选患者均在安静状态下测量血压3次，每次间隔≥2 min，取其最接近的2次的平均值。

1.2.2 化验检查

所有入选患者禁食12 h后，在静息状态下坐位采集肘静脉血，采用Beckman Coulter全自动生化分析仪行生化检测，化验项目包括ALT、AST、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、肌酐(creatinine， Cr)、三酰甘油(triglyceride， TG)、总胆固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)等。

1.2.3 超声心动图检查

由2名具有多年超声心动图检查经验的医师应用飞利浦IE33超声仪/S5-1成人探头，测量患者左房径(left atrium，LA)、主动脉窦部径(aortic sinus diameter，AoRd)、右室舒张径(right ventricular diastolic diameter，RVIDd)，舒张末室间隔厚度(interventricular septum depth，IVsd)、左室舒张径(left ventricular diastolic diameter，LVIDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth， LVPWd)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、二尖瓣E峰/二尖瓣A峰(E/A)等数据；根据Devereux修正公式，计算左心室心肌质量(left ventricular mass， LVM)、左心室心肌质量指数(left ventricular mass index， LVMI)。体表面积(body surface area, BSA)(m2)=0.006 1×身高 (cm)+ 0.012 8 ×体质量 (kg)-0.152 9；LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVsd + LVPWd + LVIDd)3-LVIDd3]}[5]+0.6，其中，IVST、LVPWd、LVIDd的单位为cm；LVMI(g/m2)=LVM/BSA；LVH的诊断标准为LVMI≥115 g/m2(男性)，≥95 g/m2(女性)[6]。

1.2.4 内皮功能检测

反应性充血指数(reactive hyperemia index， RHI)由非侵入性血管内皮功能检测仪Endo-PAT2000(Itamar Medical公司，以色列)测得。患者取平卧位，休息30 min，患者双手食指前端嵌套探头，将标准袖带束于左侧肱动脉肘关节上2 cm处，使用配套计算设备为探头充放气，首先采集双侧食指5 min的基线张力数据，随后袖带充气阻断左侧肱动脉血流5 min并同步采集双侧食指数据，最后将袖带快速放气，双侧食指同时采集快速放气过程中增强的张力信号，由Endo-PAT软件对阻断前后信号幅度比值进行计算，再根据另一侧对照数据对检测结果进行修正，得出RHI。RHI≥1.67表示血管内皮功能正常，RHI<1.67 表示血管内皮功能异常[7]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的基本临床资料比较

与高血压不合并LVH组比较，高血压合并LVH组的患者年龄更大，FBG更高，HDL-C更低，SBP更高(P<0.05)。两组的性别、是否吸烟、BMI、腰臀比、肝肾功能、TG、TC、LDL-C、DBP、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、脉压(pulse pressure，PP)等，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 两组的内皮功能和超声心动图参数比较

与高血压不合并LVH组比较，高血压合并LVH组的RHI更低，内皮功能障碍(RHI<1.67)的比例更高，主动脉窦部径、左室舒张径更大，室间隔厚度和左室后壁厚度更厚，射血分数和E/A更低，LVM和LVMI更高(P<0.05)。两组的左房径、右室流出道相比，差异无统计学意义，详见表2。

2.3 多因素Logistic回归分析左心室肥厚的影响因素

采用多因素Logistic回归分析，以年龄、BMI、SBP、MAP、FBG、HDL-C、LDL-C和RHI为自变量，结果显示：年龄、BMI、RHI是左心室肥厚的影响因素，详见表3。

表1 两组患者基本临床资料比较Tab.1 Comparison of clinic characteristics between the two groups

表2 两组患者内皮功能和超声心动图参数比较Tab.2 Comparison of endothelial function and echocardiographic parameters between the two groups

表3 多因素Logistic回归分析左心室肥厚的影响因素Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis about the influencing factors ofleft ventricular hypertrophy

3 讨论

内皮功能障碍定义为一氧化氮的生物利用率降低，一氧化氮在维持血管健康方面发挥多种作用，其中最重要的是调节血管舒缩[8]。内皮功能障碍涉及许多全身性疾病，是重要的心血管危险因素之一[9]。在原发性高血压患者中，血压升高导致的炎性反应、氧化应激等，造成内源性L-精氨酸/一氧化氮途径缺陷，对外源性一氧化氮的反应性受损以及血小板源性一氧化氮的产生和生物利用度降低，使内皮舒张和收缩失衡[5]。高血压患者的内皮功能异常对靶器官损害进展具有预测价值[3]。既往研究[10]提示，内皮功能障碍是LVH的独立危险因素。更重要的是，有研究[11]显示，随着高血压内皮功能障碍的改善，LVMI也显著下降。目前有多种方式可评估内皮功能，包括直接、间接、侵入性和非侵入性技术。肱动脉血流介导的血管舒张(flow-mediated vasodilatation， FMD)应用超声测量血流阻断后血管内径变化，是最常用的评估内皮功能状态的非侵入性技术。但该技术需依托于专门的技术人员，重现性较差，在临床应用中存在局限性[12]，而本研究采用的Endo-PAT方法也是一种无创性方法，由计算机自动分析计算得出RHI，具有较好的重现性。但目前很少有研究探究RHI与高血压靶器官损害的相关性。一项国内研究[13]纳入了317例高血压病例，多因素Logistic回归分析确定lg RHI(OR=0.001，95%CI：10-6～0.426，P=0.024)和lg 估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)(OR=0.009，95%CI：10-4～0.414，P=0.016)是高血压患者合并LVH的独立影响因素，与RHI和eGFR正常的高血压患者相比，RHI和eGFR均降低的高血压患者中左心室肥厚风险显著增加(OR=4.629，95%CI：1.592～13.458，P=0.005)。在本研究中，入选患者时排除了高脂血症、糖尿病、肾功能异常、降压药物应用等对左心室肥厚有影响的因素，通过比较显示，相较于高血压不合并LVH组，高血压合并LVH组的RHI下降，内皮功能障碍(RHI<1.67)的比例升高，多因素Logistic回归分析校正年龄等因素后显示：RHI与左心室肥厚仍具有相关性(OR=0.230，95%CI：0.097～0.554，P=0.001)，即较高的RHI是初发轻度高血压患者发生左心室肥厚的保护因素。这与既往研究[13]结论相一致。

目前内皮功能障碍和左心室肥厚之间的作用机制尚不明确。内皮功能障碍时，内皮舒张和收缩因子失衡，而内皮素-1是重要的缩血管物质，内皮素-1通过TGF-β信号传导途径，促进内皮间充质转变并产生成纤维细胞，促进心肌纤维化和心肌肥厚[14]；内皮素-1还可通过激活各种信号转导途径引起心肌细胞钙离子超载，促进DNA和蛋白质合成，加重心肌肥厚[15]。此外，之前也有临床研究者[16]指出，在高血压患者中，RHI与超敏C反应蛋白具有线性相关性，这也提示炎性反应也可能参与内皮功能障碍与左心室肥厚之间的作用途径。

既往研究[17]证实部分常用降压药物有较为确切的改善高血压患者内皮功能障碍的作用。如，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂通过抑制肾素-醛固酮系统，增加组织和血浆缓激肽，介导一氧化氮、前列环素和内皮超极化因子等血管舒张物质释放；钙离子拮抗剂可直接作用于血管平滑肌细胞的电压依赖性L-型钙通道，减少细胞外钙流入肌浆网，促进血管平滑肌细胞松弛[17]。除降压药物外，调脂药物他汀类、降糖药物磺脲类和四氢蝶呤也有临床证据提示可改善内皮功能[5，18]。因此，对于高血压患者，选择药物的时候，不仅需关注其降压疗效，同时应考虑其对内皮功能的影响，选用可改善内皮功能障碍的药物，增加一氧化氮生成和利用，或可延缓高血压患者的左心室重构[19-20]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为病例-对照研究，无法证明内皮功能障碍和与高血压患者LVH的因果关系，未来可进一步行前瞻性研究，明确其关系。其次，本研究仅在一个中心调查了相对较少的轻度高血压患者，可继续增加样本量，扩大入选人群。最后，笔者没有记录患者所有药物使用情况，虽然未知，但RHI和LVMI的值可能在一定程度上受到某些药物的影响。

综上所述，本研究结果表明，在初发轻度高血压患者中，RHI与左心室肥厚可能存在关联，提示临床工作者关注患者血压水平和心脑肾等重要脏器损害的同时，也应关注高血压患者的内皮功能。同时该研究提示我们，或许在将来基于更大样本、更广研究人群的临床研究结果支持，可应用RHI作为评估高血压患者重要靶器官和评价药物靶器官保护作用的简易参考指标。