灵芝生物活性成分及其药理作用研究进展

李玲 孙元章 李刚

摘   要   灵芝中含有多糖类、三萜类、蛋白质、甾醇类、核苷类、微量元素等生物活性成分，具有免疫调节、抗癌、降血糖、抗氧化、抗纤维化、抗衰老等功效，药理作用广泛。从灵芝的生物活性物质、药理活性、毒性进行综述，旨在为灵芝的进一步研究和扩大应用范围提供依据。

关键词   灵芝;生物活性成分;药理作用

中图分类号：S567.3+ 1   文献标志码：C    DOI：10.19415/j.cnki.1673-890x.2019.4.017

世界上有150万种菌类，其中约2 000种是可以安全食用的，约300种具有药用价值[1]。灵芝（Ganoderma Lucidum），又名林中灵、琼珍，是多孔菌科真菌灵芝的子实体，具有免疫调节、抗病毒、抗肿瘤、降血脂、保护心脏等药理作用，且安全性高、不良反应少，得到了许多医学研究者的高度重视。目前灵芝已被广泛用于医药、营养保健、化妆品等行业[2]。

1 灵芝生物活性成分

从灵芝中分离到431种次级代谢产物，主要有灵芝多糖、三萜类化合物、蛋白质等活性成分，具有很高的药用价值和药理功能。

灵芝多糖（GLP）是灵芝最主要的活性成分，目前从灵芝孢子、子实体和菌丝体中分离出200多种[3]，其结构复杂、药理学特性显著。研究发现β-葡聚糖的药理学特性受横向支链数量、侧链长度和键数比例的影响[4]。灵芝含有超过380种萜类化合物（GLT）和30多种甾体化合物[5]，按其分子中所含碳原子数的不同分为C30、C27和C24三大类[6]。B.S. Gill等从灵芝菌丝体中分离出一种多肽，对于人体免疫应答具有调节作用[7]。灵芝中含有很多酶，例如淀粉酶、纤维素酶、SOD、漆酶同工酶等[8]。灵芝菌丝体中的核苷类物质，例如尿嘧啶、腺嘌呤、灵芝嘌呤等[9]，其含量、种类因灵芝品种、部位及生长阶段有所差异。从灵芝培养液中分离到大量脂肪酸类化合物（硬脂酸、花生酸、二十二烷酸等），具有抑制组胺释放的能力[10]。灵芝中还含有各类甾醇类物质、维生素、β-胡萝卜素等，在维持身体生理功能方面发挥着重要作用[11]。灵芝中生物碱含量比较低，仅从灵芝菌丝体和赤芝孢子粉中分离得到，研究发现甜菜碱、灵芝酸等具有抗菌消炎、平喘、降压、抗癌等功效[12]。此外，灵芝中还含有约24种矿物质，其中硒和锗因为具有抗癌、降血压、增强免疫力等作用，得到广泛的关注[13]。

2 灵芝中生物活性物质的药理作用

2.1 抗肿瘤

研究证实，GLP可通过增强宿主免疫功能实现抗肿瘤作用[14]。β-D-葡聚糖与血清特异性蛋白或白细胞表面结合，能够激活巨噬细胞、自然杀伤细胞、T辅助细胞和其他效应细胞产生白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、NO及抗体，起到抗肿瘤的作用[15]。癌症患者常规化疗结合服用GLP，可以显著提高机体免疫力，达到抗肿瘤和免疫调节作用。研究发现一定剂量的GLP能够抑制白血病细胞K562的生长并刺激其分化成为成熟的红细胞[16]。

GLT和灵芝酸T通过调节IL-8和基质金属蛋白酶来预防肿瘤细胞转移性生长，并能抑制巨噬细胞中炎性细胞因子分泌，还可以通过抑制细胞周期蛋白酶的活性阻断癌细胞生长[17]。甘露醇F对Lewis肺癌、T-47D细胞系和肉瘤-180有细胞毒性效应[18]。

2.2 免疫调节作用

灵芝提取物（WGL）能够诱导T和B淋巴细胞合成分泌多种免疫细胞因子（IL、IFN、CSF等），大大增强细胞介导的免疫功能，如图1所示[19-20]。对老年小鼠的体外研究发现，混合淋巴细胞在受到同种异型抗原刺激后分泌IL-2，同时GLPP促进脾细胞合成分泌IL-2，达到双向组合应答[21]。

2.3 抗氧化

GLP、GLT及酚类成分具有抗氧化和清除自由基作用[22]。S.Wachtel Galor等发现人体可迅速吸收灵芝的抗氧化成分，提高抗氧化功能[23]。灵芝利用其抗氧化机制可以防止巨噬细胞坏死，保护内质网、线粒体和巨噬细胞免受氧化损伤，减少过氧化氢酶、SOD、糖分解酶等参与的酶促反应和非酶促反应，对乳腺癌具有显著疗效[24-26]。

2.4 抗糖尿病

Gao等对71名患有Ⅱ型糖尿病的成年患者每天补充GLP提取物持续12周，患者体内糖基化血红蛋白和血浆葡萄糖水平都明显降低[27]。给肥胖糖尿病小鼠灌服WGL（按照小鼠體重每千克灌服WGL 0.03， 0.3 mg），治疗一周后检测到小鼠血糖水平显著降低，与对照组相比，磷酸烯醇-丙酮酸羧激酶（PEPCK）水平明显降低，推测WGL可抑制肝脏PEPCK的基因表达，从而导致血糖水平降低[28]。也有研究推测GLP通过提高胰岛素水平，增强肝脏葡萄糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和磷酸果糖激酶的活性以调节血糖[29]。有研究发现GLPP和WGL能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性，增加胰岛素水平，起到抗糖尿病及降血脂作用[30]。

2.5 抗菌

灵芝能够抑制15种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌生长，例如幽门螺旋菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、蜡状芽孢杆菌、尖孢镰刀菌、灰霉病菌和轮纹病菌等，其中GLP起着至关重要的抗菌作用[26，31-32]。灵芝可产生倍半萜类氢醌，可以抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长，配合使用抗生素或与化疗结合能够大大提高治疗效果[26，32]。体外检测显示不同浓度的灵芝牙膏具有抗白色念珠菌等口腔真菌的效果[31]。

2.6 克服抗癌药物引起的副作用

灵芝可以克服化学药物治疗引起的各种副作用，例如阿霉素诱导的心脏毒性、顺铂剂量依赖性肾毒性等。研究发现给患有心脏病的大鼠给药阿霉素之前注射WGL，大鼠的心脏毒性得到明显缓解[33]。N. Sheena等研究发现顺铂疗法结合WGL处理使得小鼠肾脏的抗氧化防御系统恢复正常[34]。

2.7 心臟保护

灵芝能够降低血胆固醇、甘油三酯和血压水平，形成抗血栓，对心血管系统有重要影响[35-36]。WGL可以缓解阿霉素诱导产生的心脏毒性，其主要作用机制是灵芝能够显著提高谷胱甘肽含量和激活不同抗氧化酶的活性，高水平的谷胱甘肽激活了SOD、CAT和GPX的活性，从而起到保护心脏的作用[23，37]。目前有研究显示给全体缺血的大鼠和大鼠离体的心脏灌注WGL，持续15 d可以减少心肌细胞坏死死亡，减轻再灌注挛缩，有效起到保护心脏的作用[38]。

2.8 促进认知功能

GLP不仅可以促进AD模型小鼠的NPC增殖，改善认知功能障碍，还可以减少β-淀粉样蛋白沉积，产生抗衰老的潜在效果。体外研究发现GLP保护神经元免于缺氧/复氧损伤，WGL可以减弱Aβ诱导的细胞凋亡和突触毒性[39]，因此S. Huang等人提出，GLP、WGL和灵芝孢子油的多靶点特性对治疗奥兹海默症等多因素神经退行性疾病具有显著疗效[40]。

2.9 保肝

多项动物研究显示，WGL和GLT对急性肝炎具有防御作用，通过阻断血小板衍生生长因子β受体的能力，抑制肝星状细胞和肝纤维化[41]。R. Yan等用灵芝药剂治疗355例乙型肝炎病例中，92.4%的患者显示阳性结果[42]。目前灵芝常用于肝脏疾病的辅助治疗和常规治疗。

2.10 抗良性前列腺增生

WGL能够抑制5α-还原酶活性，抑制腹侧前列腺再生和雄激素诱导的LNCaP细胞生长，产生的抗雄激素在预防良性前列腺增生方面发挥着巨大的作用[43]。

2.11 抗炎抗关节炎

GLT通过抑制小鼠巨噬细胞系中几种炎症介质的产生，诱导细胞周期停滞，可用作抗炎和抗增殖剂[44]。灵芝β-葡聚糖通过结合Dectin-1受体发挥免疫调节活性，同时诱导促炎症和抗炎症之间的稳定性响应[45]。

灵芝可以抑制NF-KB蛋白表达，抑制类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的增殖，抑制IL-1β或脂多糖诱导单核细胞趋化蛋白-1的表达[46]。

2.12 抗骨质疏松

WGL可以防止卵巢切除术引起的骨质流失，降低血清骨钙素水平，与17β-雌二醇的作用相同。另外灵芝还可以治疗性激素相关的老年疾病（骨质疏松症等），其作用机制可能是通过与雌激素受体结合，或者改善与骨骼健康相关的血清矿物质（如钙、铁和磷）含量起作用[47]。

2.13 抑制血管生成

灵芝是一种肿瘤过表达生成血管的刺激介质，具有抗血管生成、抑制NO产生的特性。当缺氧条件下服用大量GLPP可以减少人体中肺癌细胞[17]。

2.14 镇痛

小鼠扭体实验中，给小鼠灌服乙酸乙酯和甲醇提取物（500， 1 000 mg·kg-1），1 h后给小鼠腹膜内注射0.2 mL乙酸，观察到乙酸乙酯和甲醇提取物均能够抑制由乙酸诱导的腹部收缩反应，说明灵芝提取物具有显著的镇痛作用。

3 毒性研究

目前大多数报道都是关于灵芝的生物活性成分的药理特性，其毒性研究却很少[48]。在美国、新西兰和印度都曾报道过患者对灵芝出现过敏等不良反应的案例。灵芝具有抗凝血、降低血糖作用，因此服用抗凝血剂、抗血小板药或胃溃疡患者以及低血糖患者都应谨慎。S.C Dewi等发现给大鼠灌服WGL>1.2 mg·kg-1体重时，大鼠肝脏出现亚慢性中毒现象[49]。R. Dulay等发现WGL对斑马鱼胚胎会产生毒性和致畸作用，导致斑马鱼胚胎的形态异常、生长迟缓、致死和亚致死效应[50]。虽然几十年来灵芝常被作为抗癌剂，与化学疗法联合使用预防、治疗癌症，但我们也不应该忽视其潜在的毒性[51]。在疾病治疗过程中应该时刻监测血浆中灵芝的生物活性成分含量以控制毒性。

4 小结

灵芝的子实体、菌丝体和孢子中含有大量的药理活性物质，是非常有价值的药用和营养保健剂的来源。以往的研究大多突出灵芝所具有的化学成分及其药用功效，侧重利用其药理学特性来治疗各种慢性、急性疾病，关于灵芝的不良反应和毒性的研究甚少。关于灵芝的毒性和安全性的研究和临床试验有待深入开展，从而使灵芝这种古老的中药材可以更好地服务于人民的健康。

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（助理編辑：易 婧;责任编辑：丁志祥）