延缓衰老不是梦

方陵生

美国影片《返老还童》中，主人公本杰明·巴顿的一生与常人的一生正好相反。常人都是在时钟的顺时针旋转中渐渐老去，而他却在时钟的逆时针旋转中返老还童。本杰明身上的种种特征表明，钟表匠盖特先生逆转时光的愿望在他的身上得到了完美体现。

这是一个引人入胜的科幻故事，它所表达的正是人类从古到今对生命永恒的渴望。对于青少年朋友来说，衰老似乎是一个很遥远的话题，但衰老终究会降临到每个人的身上。生老病死，就像太阳的东升西落、月亮的阴晴圆缺一样，都是天地万物亘古不变的自然规律。虽然我们无法抗拒自然规律，但随着社会的发展、医学的进步，延缓衰老已不再是人们的幻想和奢望。科学家们一直在不断地探索生命的奥秘，致力于研究衰老的内在机制和环境影响，并且已找到开发抗衰老化合物的途径。

澳大利亚医学研究所正在考虑如何开发抗衰老行业的最新产品——一种富含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的产品。“NAD +”是我们身体分泌的一种普通化学物质，但对我们的新陈代谢至关重要。

美国麻省理工学院教授伦纳德·加倫特多年来一直是NAD+产品的支持者。2015年，他成立了一家公司来推销这类产品。截至目前，公司已有成千上万的用户。甚至美国宇航局也希望利用NAD+，来修复宇航员身上因被宇宙射线轰击而受损的DNA，因为DNA损伤是与衰老有关的因素之一。

如今，抗衰老的目标已不是“延寿”，而是延长“健康寿命”，即延长被各种老化疾病缠身之前的这段时间。这些老化疾病包括心脏病、关节炎、癌症、肾脏病和阿尔茨海默症等。

20世纪80年代后期，科学家们在酵母菌和线虫身上证明了延缓衰老是大有希望的。他们通过修补这些生物的基因，从而延长了它们的健康寿命。例如，通过修改线虫的某个基因，它的寿命甚至可以翻倍！这给了科学家们很大的启示。

那么，科学家们找到“青春之泉”了吗？人们应该服用NAD +补充剂吗？

这感觉有点像科幻电影《黑客帝国》里的某个场景：“梦神”拿出蓝色药片和红色药片让尼奥选择，“吃下蓝药片，故事结束，你在床上醒来，相信你愿意相信的一切;吃下红药片……我告诉你兔子洞有多深”。

就像电影里那样，“蓝色药丸”派的科学家认为：我们对老龄化已有了足够多的了解，可以对衰老进行干预;“红色药丸”派的科学家则认为：“兔子洞”太深，我们目前所了解的还没到足以对衰老进行干预的程度。

蓝色药丸派——开发青春之泉

一些科学家正在为实现人类抗衰老的理想而奋斗。美国科学家克雷格·文特尔是人类基因组学的先驱，他创办了一个为人类长寿解码的基因组学公司。此外，美国加州的Alkahest公司正在挖掘年轻血液中的再生因子，其他一些初创企业也在从不同的方向尝试破解人类的长寿之谜。

20世纪80年代末，辛西娅·肯尼恩对长仅1毫米且全身只有959个细胞的一种蠕虫进行了研究。这种蠕虫的学名为“秀丽隐杆线虫”，肯尼恩被它明显的老化过程所震撼。在短短2周内，它就从一只活跃灵动的小虫子，彻底变成了一只几乎无法在培养皿中拖动自己笨重身体的老家伙。

她大胆猜想：也许就像发育一样，衰老也是一种控制过程。她尝试用诱变的化学物质来改变线虫的基因，果然获得了一个非凡的突变体，4周后它还像年轻时那样灵活，她由此得知，对单个基因的调整能使其寿命倍加。

1993年，肯尼恩在《自然》杂志上发表论文，公布她发现了蠕虫长寿基因“DAF-2”。哺乳动物也有2个与“DAF-2”相似的基因，人类基因组中对应于蠕虫长寿基因的是胰岛素受体基因和胰岛素样生长因子1受体基因（IGF1R）。胰岛素的作用是动员身体对食物摄入做出相应的反应，以确保身体的多个系统能迅速动员起来。胰岛素受体将信号传递给身体组织，再根据需要分解营养物质或储存脂肪。

在20世纪30年代那个有许多人挨饿的大萧条时期，康奈尔大学营养学家克莱夫·麦凯曾进行了热量限制的动物实验。结果令他大吃一惊：只要提供适当的营养和热量限制便可令大鼠活得更久。之后，他在酵母菌、蠕虫、苍蝇、小鼠和灵长类动物中也成功验证了这个实验结果。

研究发现，减少30%的卡路里摄入，就可以延长实验生物30%的寿命，但这个结果对灵长类动物的影响很小，况且没有多少人能够坚持终生节食的习惯。

经过进一步的研究，科学家还发现了长寿的人和长寿的狗所携带的IGF1R基因改变，以及另一个既能导致线虫寿命延长一倍，又存在于长寿男性身上的DAF-16基因，这些人携带的一种叫做FOXO3A的变异基因内含有可识别的DAF-16编码。

另一个老化机制的启示来自于酵母菌。酵母菌具有许多可识别的衰老特征，单一的一个酵母细胞在几天后就会衰老死亡，而减少酵母菌摄取的热量可延长其寿命。

和其他生物体一样，热量受到限制的酵母菌寿命会有所增加。由于酵母菌没有胰岛素或IGF-1受体，那推测一定会有其他一些基因成分来负责感知热量。2005年，研究人员发现，它就是一种叫作“雷帕霉素靶蛋白”（mTOR）的奇怪基因。当mTOR基因感知到低热量水平时，就会降低蛋白质合成的速度。

这似乎有些道理。热量限制使新陈代谢从“富足”转变为“紧缩”。这就好比在你薪水大幅减少时，你会缩减开支，旧东西能用则用。同样，热量限制导致随之产生的压力反应也延长了寿命。最近，研究者对小鼠和人类的研究实验表明，禁食可以加速机体组织重建，清除受损的“衰老细胞”，并开启干细胞更新机制。

21世纪初，有关衰老研究的成果层出不穷。根据对蠕虫和酵母菌的研究所提供的一些线索，研究人员发现了完整的衰老过程。但是，动物实验中通过改变基因延长寿命的做法对人类而言是不可能实现的，那么药物能达到同样的效果吗？

1997年，大卫·辛克莱在实验室里发现了一种加速酵母衰老的突变基因SGS1，就像酵母一样，受这种基因影响的人衰老得更快。真正令他着迷的是酵母的SIR2基因，它似乎是限制热量摄入的一个杠杆。2003年，他在红葡萄酒中发现了一种名为“白藜芦醇”的植物衍生化合物，但是必须喝数升红葡萄酒才能达到其活性剂量。不久，他创办的Sirtris公司实现了白藜芦醇的商业化，并在2008年被葛兰素史克公司成功收购。目前，葛兰素史克公司对一系列sirtuin活性化合物进行了测试，其中一些化合物的活性成分是白藜芦醇的1000倍。

如今，辛克萊的注意力已转移到了NAD+。长寿基因Sirtuin被确认为是酵母中的抗衰老杠杆，而NAD+显然就是sirtuin机制中的润滑剂。NAD+可以促进多种代谢反应，但很少有人想到它能提供一种潜在的治疗方法。然而，当时人们不清楚如何提高它的水平，因为NAD+本身是非常不稳定的，并且不能成功进入需要它的细胞内部。

但有两件事改变了游戏规则：一是研究人员发现，随着年龄的增长，NAD+水平会不断下降，但通过热量限制和锻炼可提高NAD+水平;二是确定了几种天然的NAD+——烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR），它们更稳定，甚至可以进入细胞并提高人体NAD+水平。

2016年，瑞士联邦理工学院实验室的研究表明，NR可促进皮肤、大脑和肌肉干细胞的增殖，并略微延长小鼠的寿命，甚至包括已进入中年的小鼠。此外，辛克莱的实验研究还显示，用NMN增强剂治疗的小鼠，其肌肉强度可得到改善，并具有更强的DNA修复能力。这也正是美国宇航局选择与辛克莱实验室进行合作的关键性原因。

辛克莱正计划使用NMN增强剂或与其相近的化合物进行临床试验。他此前对120名年龄在60-80岁之间的人进行的一项试验表明，这些老年人在服用补充剂后的8周多时间内提高了NAD+的水平，而且没有任何毒副作用。最近辛克莱又在一次会议上报告称，NMN增强剂不仅能帮助老龄鼠生长出更强壮的肌肉，而且还能刺激小血管的生长。

红色药丸派——看不到尽头的“兔子洞”

在过去30年里，学术界对衰老的所有认知足以加速人们对衰老的干预吗？迄今所有候选化合物的开发似乎都是奔着限制热量而去的。但是，以限制热量的方式来促进寿命延长的这个“兔子洞”非常深。

事实上，老鼠实验的效果也不尽相同，这取决于它们的品种、性别，甚至是食物。而且，影响寿命长短的并不仅仅是热量限制问题。作为一个被赋予特定的性别和具备一套独特基因的生命个体，需要适应所有影响寿命的因素。

多年来，一种令人信服的理论认为，细胞氧化的有害副产品——自由基会对身体造成持续性的破坏。但最近的许多实验结果表明，减少小鼠或果蝇体内的自由基并不能延缓衰老的过程，似乎还会产生相反的效果。如今，有新的观点认为，来自自由基、禁食或运动的压力信号都会引发适应性的抗衰老反应。

但这并不意味着过去的理论是完全错误的，只是在衰老过程中还有很多其他的事情在同时发生着。细胞衰老的相关因素至少有9个，如染色体末端的端粒磨损，改变DNA密码读取方式的“表观遗传”失调等。

肯尼恩延长线虫寿命的研究曾一度让人们认为，调整衰老控制可能很简单。尽管我们确实可以将线虫寿命延长10倍，但是相比线虫，哺乳动物要复杂得多。这就好比将福特T型车与特斯拉汽车相比，也许汽车修理工用扳手就能轻松解决福特T型车的问题，但肯定无法用扳手搞定特斯拉汽车的问题。

幸运的是，就像今天的汽车修理工一样，研究人员如今拥有大量令人难以置信的工具来处理细胞的复杂问题，例如监控每一个基因和新陈代谢活动，并把问题留给机器学习算法去解决。

但这一切并不意味着在这个研制抗衰老药物的时代，我们需要去探索“兔子洞”的每一条死胡同，而是要选择最有前景的新化合物进行研究测试。雷帕霉素是最早试验成功的抗衰老化合物，用雷帕霉素喂养的20个月大的小鼠（相当于60岁的人类）平均寿命增加了约10%。尽管雷帕霉素具有许多优良特性，但它不太可能被作为延缓衰老实验的首选药物。这是因为高剂量使用雷帕霉素会产生多种副作用，包括抑制免疫系统、提高血糖水平、引发癌症等。目前，安全且可负担得起的糖尿病药物——二甲双胍已成为抗衰老药物试验的首选，另一种糖尿病药物阿卡波糖，则是抗衰老化合物测试的候选药物。相信在不久的未来，当药品监管部门批准一种不针对任何特定疾病的药物用来预防衰老时，抗衰老医学的新世界大门就将正式开启。