糖尿病口服降糖药

郑梦君 张文娟

摘要：糖尿病以及糖尿病并发症逐渐成为全世界关注的重点公共卫生问题，随着中国老龄化的加剧，社会经济的发展，人民生活水平的提高，中国的糖尿病人数已经大幅度的提高，中国糖尿病患病已跃居世界第一。糖尿病的患病率与发病率呈现逐年递增趋势，是以遗传易感因素为基础，不良生活方式为推动剂，我国一直采用世界卫生组织1999年制定的糖尿病诊断标准，而糖化血红蛋白能否成为新的诊断标准国内各研究机构及学者尚未达成一致意见。糖尿病及其相关并发疾病严重影响患者生活质量和寿命，给患者自己与家庭、社会卫生体系带来了巨大经济负担，早发现，早诊断，早治疗起到至关重要。然而，目前医学对糖尿病以及并发症的治疗，低诊断率、低治疗率、低达标率和高患病率和高并发症率的"三低二高"状态，给糖尿病防治带来了巨大挑战。对于我们整个医学界都是一个难题，简单总结一下治疗糖尿病的药物现状和进展。

关键词：2型糖尿病 分类 糖尿病 上市 副作用 SGLT-2抑制剂 降糖作用 安全性 胰岛β细胞 机制

前言：

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三多一少”的典型症候群。

正文：糖尿病目前还没有一种有效的药物或手段能治愈，只能控制血糖达到一定的范围从而降低并延缓并发症的发生。目前降血糖的药物种类还是很多的，以下将把常见糖尿病药物应用现状及研究进展做一综述。

1）双胍类：二甲双胍

2）磺脲类：格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列喹酮

3）噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）：罗格列酮，比格列酮

4）α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖，伏格列波糖

5）格列奈类（胰岛素促泌剂）：瑞格列奈，那格列奈，米格列奈

6）中成药：参芪降糖颗粒，渴乐宁胶囊

尽管降糖药物有很多，但在长期的临床观察中发现，这些药物对并发症的发生，靶器官的损伤都没有确切的保护作用，为此，研发新药成为迫切需要，降糖药物的不断更新，给糖尿病患者带来了福音和希望。sglt2抑制剂就是在糖尿病药物领域的另辟蹊径的降糖新药，SGLT-2i全称是钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂。

机制：SGLT-2主要在肾脏表达，而SGLT-1部分在肾脏表达，主要表达于肠道。约90%的葡萄糖通过近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，约10%的葡萄糖通过近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是说，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。

SGLT-2抑制剂的降糖作用

SGLT-2抑制剂具有高选择性和特异性，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，从而降低血糖水平。多项研究表明， SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）也有显著的下降。

SGLT-2抑制剂对胰岛β细胞功能的影响

研究发现SGLT-2抑制剂可以保护胰岛β细胞功能。Brunton研究发现与安慰剂组相比，达格列净单药疗法可使 HOMA-2%B由 13.2%上升到17.3%;达格列净合并二甲双胍疗法可使HOMA-2%B由 8.3%上升到13.4%。另有研究发现，达格列净合并沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%，而安慰剂组仅升高 5.2%。坎格列净300mg可使HOMA-2%B升高22.8%。

SGLT-2抑制剂对体重的影响

现有的大量研究还显示， SGLT-2抑制剂在有效降糖同时，还可有效减轻体重。 Leiter教授多中心研究发现100mg坎格列净组、300mg坎格列净组体重变化相似，两组平均体重都下降了3.6kg，而格列美脲组患者平均体重增加了0.8kg。 Sakai等人也发现坎格列净可明显降低2型糖尿病患者体重，其体重降低的幅度与BMI成正比，对于BMI≥ 30组治疗后其体重下降幅度大于其他BMI各组。

SGLT-2抑制剂对血压的影响

SGLT-2抑制剂还有益于控制血压。Amin等人使用氢氯噻嗪作为阳性对照，对Ertugliflozin（一种选择性 SGLT-2 抑制剂）的降压效果进行了研究，对于合并高血压的2型糖尿病患者，Ertugliflozin不仅能有效降低血糖水平，还有着与氢氯噻嗪相当的降压效果。Ertugliflozin的降压效果很可能源自渗透性利尿作用。

SGLT-2抑制剂的肾保护作用

由于SGLT-2 抑制剂主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节的作用，因此其肾脏安全性的问题一直备受关注。研究发现，达格列净不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且对于轻、中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。

SGLT-2抑制剂的安全性

目前，观察到的SGLT-2抑制剂常见的不良反应包括：生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染、容量不足、酮症酸中毒等。SGLT-2抑制剂其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染风险，但该风险是可控的。患者无需因為生殖道感染而停用或中断服用SGLT-2抑制剂。关于酮症酸中毒不良反应，目前认为， SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒的因果关系尚不明确，发生率亦非常低。

几个降糖药上市情况：

1全球第一个上市的SGLT2抑制剂：达格列净（Dapagliflozin），达格列净由百时美施贵宝原研开发，后来把全球的销售权卖给阿斯利康。2017年3月10日，达格列净在中国上市，成为第一个在国内上市的SGLT2抑制剂。

2美国第一个上市的SGLT2抑制剂：卡格列净（Canagliflozin），2017年9月29日，卡格列净进口国内。

3首个有心血管获益证据的SGLT2抑制剂：恩格列净（Empagliflozin），2017年9月20日，恩格列净进口国内。

4日本第一个上市的SGLT2抑制剂：伊格列净

5托格列净

托格列净日本中外制药（中外制药后来被罗氏收购）开发，授权给了兴和制药公司和赛诺菲公司，2014年3月24日在日本获批。

6鲁格列净（Luseogliflozin）

鲁格列净日本大正公司原研，与瑞士诺华达成了合作协议。2014年3月24日在日本获批。

结语：应用前景

综上，SGLT-2 抑制剂有望成为一类有效治疗 T2DM的新型药物。SGLT-2抑制剂是目前新型的降糖药，其具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径，现有的临床研究显示，SGLT-2抑制剂不论单药还是联合用药，都具有非常确凿、有效的降糖效果。

参考文献：

[1] 纪立农， 郭立新， 郭晓蕙， 等. 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 （SGLT2） 抑制剂临床合理应用中国专家建议[J]. 研究， 2016， 25： 27-30.

[2] 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2016， 31（7）：72-76.