血栓弹力图与传统凝血功能检测在不同患者围术期应用进展

张鹏，江连祥，戴泽平

（皖南医学院弋矶山医院麻醉科，安徽 芜湖 241001）

血栓弹力图（thrombelastography，TEG）于1948年由德国Hartert发明，最初用于监测凝血变化以及与肝移植相关的纤溶作用［1］。随着技术的不断进步，现作为一种即时检验（point-of-care testing，POCT）设备正被广泛应用于临床各个领域。传统凝血功能检测（conventional coagulation tests，CCTs）指标主要包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原、血浆D-二聚体以及血小板计数，这些常规检验项目在临床上同样不可缺少。TEG与CCTs在不同类型临床患者围术期凝血功能监测中往往各有优势与不足，评价角度亦有差异，本文就二者在不同患者围术期中应用情况进行综述，以期为临床工作决策提供帮助。

1 TEG与CCTs主要参数及其意义

1.1 TEG［1-2］（1）R值指血样置入TEG开始到描记图幅度达2 mm所需的时间（min），反映所有参加凝血因子的综合作用；（2）K值指从R时间终点至描记图幅度达20 mm所需的时间（min），反映纤维蛋白交联及其与血小板的相互作用；（3）α角指从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，与K值共同反映纤维蛋白交联及其与血小板的相互作用；（4）MA（maximum amplitude）指TEG图上的最大振幅即最大切应力系数（mm），与血小板浓度、血小板功能以及血小板-纤维蛋白相互作用有关；（5）LY30（percent lysis at 30 min）指MA值确定后30 min内血凝块消融（或减少）的速率（%），反映纤维蛋白酶溶解血栓的程度；（6）CI（coagulation index，综合凝血指数）用来描述患者的总体凝血状况。见图1。

图1 TEG主要参数

1.2 CCTs［3］（1）PT：反映外源性凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验；（2）APTT：反映内源性凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验；（3）TT：反映最终共同凝血通路中纤维蛋白原转换为纤维蛋白的试验；（4）INR：作为首选口服抗凝剂的监测试验；（5）纤维蛋白原：有助于诊断低（无）纤维蛋白原血症、纤维蛋白原异常、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、原发性纤维蛋白溶解症及其他临床情况；（6）血浆D-二聚体：其测定正常是排除深静脉血栓和肺血栓栓塞的重要试验，增高也是诊断DIC和观察溶栓治疗的有用试验指标，故其特异性低，敏感度高；（7）血小板计数。

2 TEG与CCTs在不同患者围术期的应用

2.1 孕产妇

2.1.1 正常产科 妊娠期间，孕产妇的出凝血状态会发生显著的变化，与非妊娠期间相比，其促凝水平一般会升高，而抗凝水平则降低或保持不变［4］。这种高凝状态可能会降低妊娠期间及产后出血的风险，然而，孕产妇血小板计数通常是降低的，这同时又增加了其出血的危险性，因此，对孕产妇围生期凝血功能状态的监测尤为重要。研究表明，TEG参数与妊娠期长短显著相关，从妊娠晚期到产后，纤维蛋白形成的时间显著缩短并很快达到一定强度；从分娩到分娩后24 h，LY30和LY60值明显增加，提示可能与纤维蛋白酶溶原激活物抑制剂大量减少有关［5］。

2.1.2 异常产科 产科出血是欠发达国家导致产妇死亡的首位原因，在发达国家也有很高的发生率且其发生率每年仍在不断增加［6］。在应对产后出血时，经常需要输注大量血液制品，并通过TEG或CCTs来评估产妇的凝血状态，明确大量输血的启动指征及输注管理方案［7］，对每个可能的产后出血患者做出更加精细化的管理。美国麻醉医师协会推荐使用TEG作为剖宫产术后产后出血治疗的评估工具［8］。CCTs能识别显著凝血功能障碍，但却不能帮助诊断具体潜在的凝血缺陷，且这些检测也可能产生大量假阳性与假阴性结果［9］。因此，有研究对CCTs评估凝血功能障碍或指导出血管理的可靠性提出了质疑，认为CCTs不能满足孕产妇对凝血功能障碍的评估和管理指导输血治疗［10］。TEG作为POCT的一种，不需时间运输且能够快速获取结果，在产科尤其病理产科中能够弥补CCTs的不足。Karlsson［11］报道了TEG在正常分娩、产后出血、产后出血伴低纤维蛋白原血症、胎盘早剥、子痫前期伴HELLP综合征以及产后出血后脓毒症6类患者中的应用，显示出TEG在病理产科中的价值。有研究分析了45例严重产科出血和49例出血量少于600 ml的产妇，发现纤维蛋白原与TEG-MA、估计失血量与TEG-MA、纤维蛋白原与抗凝血酶之间的相关性最强，TEG在病理状态下对凝血功能监测的敏感度要高于CCTs［12］。然而，Gehrie等［13］通过回顾已发表文献分析认为，目前很少有高质量证据支持粘弹性止血试验（viscoelastic haemostatic assay，VHA）可以消除 CCTs的必要性或提高因产科大出血导致的死亡率的观点。因此，在产科领域仍需进一步研究来证实TEG的最佳作用。

2.2 创伤出血患者

2.2.1 创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC） TIC是指严重创伤和休克后不久发生的一种急性凝血过程紊乱，严重的TIC会导致死亡率升高、输血负担增加、并发症危险性增加以及重症监护时间延长等一系列临床问题［14］。其发生的具体机制仍不清楚，可能与医源性原因如稀释、低体温、酸中毒有关［15］。目前，对TIC的诊断主要依赖一些CCTs指标，如PT/INR、APTT、纤维蛋白原、血小板计数，然而，这些指标往往只能反映级联式凝血过程中的某一部分，且耗时大约需要45～60 min，不能即时检测而延误治疗。TEG因其耗时短且可提供凝血状态的功能描述而被应用于TIC的诊断、指导输血治疗及预后监测［16］。但 Hunt等［14］通过回顾性分析发现利用TEG评估成人创伤出血患者TIC的诊断准确性仍有待进一步研究，尚缺乏高质量证据。

2.2.2 指导大量输血（massive transfusion protocols，MTPs） MTPs是TEG在创伤患者中另一主要应用，但指导创伤患者MTPs的理想策略仍未有统一定论［17］。最近的一项随机对照研究将TEG指导MTPs与CCTs指导MTPs相比较，结果表明以TEG为目标导向的MTPs复苏严重创伤患者提高了存活率，并且在复苏的早期阶段减少了血浆和血小板输注［18］。Fahrendorff等［19］的一项荟萃分析纳入了15项随机对照试验，共1 238例危重出血患者。研究显示，在进行异体血制品输注时，以VHA为目标的导向组与CCTs组相比，输注红细胞、新鲜冷冻血浆和出血量显著减少，而血小板输注需求或死亡率差异却无统计学意义。Whiting等［20］通过分析11项随机对照研究显示，TEG较CCTs在创伤患者中应用时，能显著降低经济成本，二者临床有效性差异尚无统计学意义。综上所述，TEG在创伤出血患者中应用指导围术期输血可减少血制品输注，产生一定经济效益，对患者远期预后有利，但仍需大量进一步研究证实。

2.3 择期手术患者

2.3.1 心脏手术 在心脏手术中，因实施体外循环常需要肝素抗凝，体外循环停机后又必须以鱼精蛋白来拮抗体内残存的肝素，加之使用氨甲环酸的抗纤溶作用，这些因素都可能导致该类患者在围术期凝血功能发生波动，造成严重后果。通常，术中使用激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）监测凝血时间，以此确定血液所需肝素抗凝及鱼精蛋白拮抗的用量，确保手术的成功和安全。随着TEG在心脏外科领域的广泛应用，临床上也可用其对肝素和鱼精蛋白的使用剂量以及出血风险进行评估。关于TEG与传统血凝时间ACT之间的关联性尚无明确认识，有研究指出在接受心脏手术的儿童中ACT与TEG中的凝血时间（clotting time,CT）值并不通用，两者需要联合使用才能正确判断鱼精蛋白的使用量［21］。

出血是心脏大血管外科围术期最常见的并发症，一旦发生，会增加血液制品的使用和再次开胸探查的风险，并会带来输血相关不良反应、术后肾功能衰竭、呼吸衰竭、死亡率增加等一系列问题。2016年 1月，Wikkelso等［22］在其原有研究［23］的基础上更新了一项系统评价，共纳入17项研究（1 493例参与者），其中大多数参与者接受心脏手术。分析结果表明，应用TEG指导的输血策略可以减少对血液制品的需求，且与其他方法指导的输血相比，TEG降低了总死亡率。通过TEG可以即时了解体外循环心脏手术中患者的出凝血状态，其指导的输血策略在减少血制品输注的同时也减少了患者的医疗费用和传染性疾病的发生，对患者预后产生一些积极影响。Deppe等［24］研究也发现TEG指导的输血策略降低了心脏手术再探查率及术后急性肾损伤的发生率和血栓栓塞事件的发生。然而，2018年Lodewyks等［25］通过分析则认为在心脏手术患者中应用TEG这项粘弹性测试与减少血制品输注和降低死亡率之间关联性很弱，还不足以推荐常规实施这项技术。随着TEG研究的深入，其在心脏外科围术期的作用会被进一步证实以发挥最大的价值。

2.3.2 肝脏手术 肝脏是体内绝大多数凝血因子灭活及抗凝物质合成的场所，对于接受肝脏手术尤其肝移植的患者而言，其机体内凝血、抗凝、纤溶三大系统极易发生失衡，因此，在围术期需要加强对肝脏手术患者凝血功能的监测。术前通过CCTs和TEG可以评估患者凝血状态，研究显示，TEG比CCTs能更准确地反映凝血系统的再平衡，更好地识别高凝状态的患者［26］。术中利用TEG可以对凝血因子、血浆纤维蛋白原、血小板及纤溶过程等进行功能性描述，判断凝血障碍，分析出血原因并指导成分输血予以个体化及时治疗，这是CCTs所不具备的。很多研究表明，术中应用TEG可以使血液制品应用合理化、减少与输血相关的副作用、改善患者预后（包括死亡率）以及降低成本［27-29］。同时，TEG对预防肝脏术后出血、血栓形成等不良事件的发生也有一定指导作用［26］。然而，对肝移植和终末期肝病患者的临床研究多为回顾性，尚缺乏前瞻性数据，且对于该类患者TEG相关参数的准确参考范围、自身肝素化和高纤溶作用仍无统一定论［30］。

2.3.3 神经外科手术 在一项基于38 000例神经外科患者的研究中，出血是最常见的并发症，进而会导致死亡率上升和神经系统预后不良［31］。因此，凝血管理仍然是神经外科手术患者的一个主要问题。围手术期出血可能与许多因素有关，包括颅内疾病本身的特征和部位，急性颅脑损伤患者的凝血状态等。另外，随着人口老龄化、心脑血管疾病发病率逐年增加，抗凝药物使用已成为导致颅内出血的一个重要原因。在择期或急诊神经外科手术后，特别是在脑肿瘤手术后，深静脉血栓栓塞和高凝状态的风险随之增加，平衡血栓形成和出血之间的风险尤为重要。

许多颅内出血进展患者CCTs值正常，而持续的出血会引起TEG相关参数的改变，一些学者认为TEG在预测颅内出血的进展和死亡率方面有作用，TEG被建议作为创伤性颅脑损伤患者颅内出血进展风险的预测因子［32］。Rao等［33］通过对169例患者的队列分析，发现颅内出血进展患者的死亡率和TEG值之间并无关联，因而他们认为不能依赖TEG来指导与颅内出血进展相关的临床决策。另一方面，Ramchand等［34］研究表明TEG相关参数与蛛网膜下腔出血后的不良预后相关并可能识别血小板介导的高凝状态，且TEG-MA和预后的相关性强于CCTs指标（如D-二聚体和纤维蛋白原）及炎性标志物（如C-反应蛋白），而与年龄、Hunt-Hess分级无关。以上研究也显示，TEG在不同类型神经外科手术中价值不同，需要更多证据支持，正确看待。

2.3.4 使用抗凝药患者 临床上，越来越多的患者正在接受抗凝治疗，在围术期对于这些患者需要及时评估抗凝治疗效果，预测患者出血和血栓形成的风险，作出个体化的抗凝桥接方案。例如骨科患者在围术期因长期卧床加之创伤本身及手术麻醉应激等原因会导致血液呈高凝状态，且呈进行性加重，因而需对患者使用低分子肝素或一些新型口服抗凝药（如阿哌沙班、利伐沙班）防治下肢静脉血栓。通常，D-二聚体是判断血液高凝状态的敏感性指标，通过检测D-二聚体结果，能够帮助临床及时发现血栓与预防血栓的形成，从而降低不良事件发生率。最近的一项前瞻性随机试验让20名健康志愿者服用20 mg利伐沙班，分别在口服前以及口服后3 h和24 h采集血液样本，通过TEG和血小板功能测定，运用液相色谱-质谱联用法测定利伐沙班血药浓度，结果显示口服利伐沙班20 mg可显著改变TEG相关参数，尽管这些POCT不能精确定量利伐沙班的血浆浓度，但对利伐沙班血药浓度峰值呈高度敏感［35］。另外，目前大量心脑血管病患者需要接受如阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗等药物治疗，对目前TEG对这些患者的监测亦有一定参考意义，故围术期利用TEG指导患者抗凝治疗在未来有着广阔的应用前景。

Harahsheh 等［36］的一项荟萃分析显示，VHA里TEG具有中等能力来识别高血栓栓塞事件风险的患者（ROC=0.70，95%CI：0.65～0.75），其中纳入的大多数研究（88%）使用最大凝块强度来识别高凝状态，其预测血栓栓塞的合并敏感性、特异性和诊断符合率分别为56%（95%CI：44～67）、76%（95%CI：67～83）和 3.6（95%CI：2.6～4.9）。因而TEG可以作为一项有用的临床辅助诊断，对高风险发展为血栓栓塞的患者进行分层。

3 问题与展望

虽然在很多文献中都提到，与CCTs相比，利用TEG能更好地监测各类患者围术期的凝血功能，指导围术期输血从而减少血液制品的使用，并能监测及预防术后相关不良事件，但目前TEG在国内外各类手术中的应用和研究多为回顾性，前瞻性数据尚少，相对来说仍是一个新的检测手段。随着对其研究的不断深入，需要将TEG在不同类型患者中分别建立起合适的参考范围，同时与CCTs相结合，在不同的临床情况下对不同患者作出个体化治疗，使其在围术期发挥更大的作用。