复方甲硝唑克林霉素乳膏联合异维A酸治疗轻中度面部寻常型痤疮疗效观察*

王 钦，刘安齐，金智华，范义凤

（南通大学附属医院，江苏 南通 226001）

寻常型痤疮的发病因素主要是皮脂腺分泌异常旺盛、痤疮丙酸杆菌过度增殖、毛囊口异常角质化、局部炎性反应等，此外，内分泌障碍、免疫反应、刺激性饮食、遗传因素、心理因素也与其发病有关[1]。目前，常用治疗药物有过氧苯甲酰、维A酸、硫黄、抗菌药物、螺内酯、糖皮质激素等[2]。甲硝唑乳膏为我院现有自制制剂，适用于痤疮、酒渣鼻、皮肤厌氧菌感染，经多年的临床应用实践证明，其疗效确切，不良反应发生率较低。由于我院治疗寻常型痤疮常内服或外用抗菌药物、螺内酯、维生素B6等药物。因此，为了提高患者的治疗依从性，前期研究中已制备了复方甲硝唑克林霉素乳膏[3]，主要成分为甲硝唑、盐酸克林霉素、螺内酯和维生素B6，目前市场上无与之相同的市售制剂或医院制剂。本研究中考察了复方甲硝唑克林霉素乳膏联合异维A酸治疗轻中度面部寻常型痤疮的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合寻常型痤疮的临床诊断标准[4]，按照改良Pillsbury分级法分级，均符合Ⅰ，Ⅱ级面部寻常型痤疮诊断标准；所有患者均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审议通过。

排除标准：Ⅲ，Ⅳ级寻常型痤疮；药源性痤疮；面部合并其他皮肤病（除脂溢性皮炎）、外伤等；已知对甲硝唑、克林霉素、螺内酯、维生素B6过敏；孕妇、拟妊娠、哺乳期妇女；中度以上肝肾损害；精神疾病、认知障碍。

剔除标准：依从性差；未按研究方案接受治疗；因不能耐受药品不良反应而中断治疗；因其他疾病使用抗菌药物治疗；未按时复诊、无法随访。

病例选择与分组：选取医院皮肤科2017年8月至2018年5月就诊的面部寻常型痤疮患者219例。其中，男101例，女118例；年龄18～41岁，平均（22．3±2．1）岁；Ⅰ级123例，Ⅱ级96例；合并面部脂溢性皮炎56例。采用随机数字表法分为观察组（109例）和对照组（110例），两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

对照组采用甲硝唑乳膏（含5%甲硝唑，医院制剂，批号分别为170530，171016，180222）外搽皮损处，每日3次，共4周。观察组采用复方甲硝唑克林霉素乳膏（含5%甲硝唑、1%盐酸克林霉素、1%维生素B6、0．4%螺内 酯[5]，医 院 制 剂，批 号 分 别 为170427，170930，180315）外搽皮损处，每日3次，共4周。在用药前先用温水、中性洗面奶充分清洗面部皮肤。对于两侧靶皮肤的脓疱，先采用75%乙醇消毒，再用无菌针头刺破，放出脓液，清除毛囊开口处的内容物，再外搽乳膏。两组同时服用异维A酸软胶囊（上海信谊延安药业有限公司，国药准字H10930210，批号为17041103，规格为每粒10mg）10 mg，每日2次。两组均治疗4周。用药期间忌烟酒、咖啡、浓茶，忌食煎炸、油腻、辛辣刺激性食物，保持情绪稳定，保证睡眠充足，保持排便通畅，避免使用油性化妆品，勿用手挤压皮损部位。

1．3 观察指标与疗效判定标准

治疗前、治疗2周和4周后，检测肝肾功能、血尿常规等指标，观察皮损的变化，用药期间的药品不良反应发生情况。观察粉刺、丘疹、脓疱等皮损的数量，以其减少率作为皮损消退情况，用以判定疗效。皮损减少率=（治疗前皮损数-治疗后皮损数）／治疗前皮损数×100%。

痊愈：皮损减少率≥90%；显效：60%≤皮损减少率＜90%；进步：30%≤皮损减少率＜60%；无效：皮损减少率＜30%或皮损数量增多；总有效=痊愈＋显效。采用视觉模拟评分（VAS）法评价皮损严重程度，在100个点组成的10 cm长标尺的左端标记为无皮损，计为0分，右端标记为最严重皮损，计为10分。

1．4 统计学处理

采用SPSS24．0统计学软件分析。计量资料用均数±标准差（X±s）表示，采用组间比较t检验，等级资料的组间比较秩和检验；计数资料用率（%）表示，组间比较行χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

研究过程中剔除13例，包括9例因不按时复诊或联系方式改变而无法随访，4例因依从性差自行放弃治疗。剔除病例后，观察组纳入的102例中，男47例，女55例；年龄18～41岁，平均（22．2±2．2）岁；疾病分级Ⅰ级58例，Ⅱ级44例。对照组纳入的104例中，男47例，女57例；年龄18～36岁，平均（22．7±2．5）岁；疾病分级Ⅰ级60例，Ⅱ级44例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。治疗结果见表1至表4。治疗前后血常规、肝肾功能等主要检验指标的差异均无统计学意义（P＞0．05）。观察组4例出现不同程度的皮肤干涩，不良反应发生率为3．92%；对照组5例出现皮肤干涩，1例出现轻微局部刺痛感，但均能耐受，未减量或停药，不良反应发生率为5．77%。两组患者药品不良反应发生率无明显差异（χ2=0．640，P＞0．05）。

3 讨论

轻中度面部寻常型痤疮的治疗目的在于消除粉刺，以及针对炎性丘疹、脓疱的治疗，同时减少皮脂腺的分泌。痤疮丙酸杆菌是引起寻常型痤疮的主要病原菌，痤疮丙酸杆菌对甲硝唑敏感，采用甲硝唑局部外用可有效抑制痤疮丙酸杆菌的生长，从而明显降低面部游离脂肪酸的浓度，阻断游离脂肪酸进入真皮层后所致的毛囊周围炎性反应[6-7]。许多寻常型痤疮患者的面部毛囊虫检查呈阳性，甲硝唑能有效杀灭毛囊虫，减少对毛囊的破坏。此外，甲硝唑能抑制毛囊口的角质形成细胞增生，缓解毛囊口的角质化过程，有效溶解粉刺[8]。口服异维A酸可直接抑制皮脂腺细胞的增殖及脂质合成，降低外周雄激素水平，同时诱导皮脂腺细胞凋亡。由于异维A酸抑制了脂质的分泌，破坏了痤疮丙酸杆菌增殖所必需的厌氧与嗜脂条件，与抗菌药物联用具有正协同作用。故使用甲硝唑乳膏联合异维A酸治疗2周、4周后，皮损总数、粉刺和丘疹数量及VAS评分均低于治疗前；治疗4周后的总有效率为83．65%，痊愈率为17．31%。提示甲硝唑乳膏联合异维A酸能有效治疗轻中度面部寻常型痤疮。

表1 两组患者主要检验指标变化比较（X±s）

表2 两组患者皮损数量变化比较（X±s）

表3 两组患者VAS评分比较（X±s，分）

表4 两组患者临床疗效比较[例（%）]

痤疮丙酸杆菌是一种典型的革兰阳性厌氧菌，对盐酸克林霉素敏感，因而盐酸克林霉素能作为寻常型痤疮的治疗药物[9-10]。表皮葡萄球菌分泌的脓液粘附于皮肤表面，引起皮肤组织受损，而盐酸克林霉素亦能抑制葡萄球菌属的增殖。螺内酯是一种利尿药，其结构与醛固酮相似，但具有温和的抗雄激素活性，可选择性破坏睾丸与肾上腺微粒体中的细胞色素P450酶，抑制性腺分泌雄激素，口服螺内酯能调节机体的性激素水平，有利于寻常型痤疮的预防和恢复。外用螺内酯同样对寻常型痤疮有一定疗效。揣瑞梅等[11]将复方螺内酯乳膏用于治疗寻常型痤疮，发现螺内酯有抗雄激素作用，能竞争性抑制靶器官受体结合二氢睾酮，降低体内的雄激素水平，减少皮脂腺分泌皮脂，表明复方螺内酯乳膏的有效率明显高于硫黄乳膏，用药过程中鲜见药品不良反应。维生素B6是机体中的一种重要辅酶成分，是人体脂肪与糖代谢的必需物质，能降低局部炎性反应程度，同时改善外周局部神经功能[12-13]。口服和外用维生素B6均可用于治疗寻常型痤疮，市售药品有维生素B6软膏，其药品说明书载明的适应证为痤疮、酒渣鼻、脂溢性湿疹炎、皱皮症。使用复方甲硝唑克林霉素乳膏联合异维A酸治疗2周、4周后，皮损总数、粉刺及丘疹数量均低于治疗前；治疗4周后，脓疱数量低于治疗前，皮损总数低于对照组；治疗2周、4周后，VAS评分均低于治疗前，且低于对照组；治疗4周后的总有效率与对照组相当，痊愈率明显高于对照组。提示复方甲硝唑克林霉素乳膏联合异维A酸治疗轻中度面部寻常型痤疮的疗效优于甲硝唑乳膏联合异维A酸。

前期动物试验结果显示，复方甲硝唑克林霉素乳膏无皮肤毒性、致敏性和刺激性，在大鼠和豚鼠的皮肤表面使用较安全[14]。用药期间出现的皮肤干涩病例较少，因而认为这种药品不良反应是由于患者个人体质的差异所致。另1例使用甲硝唑乳膏出现轻微局部刺痛感，而所有患者使用复方甲硝唑克林霉素乳膏后均未出现皮肤刺激性，这与动物试验结果基本一致。复方甲硝唑克林霉素乳膏的不良反应发生率低，且患者均能耐受，未中断治疗，安全性良好。

由于轻中度寻常型痤疮是多种致病因素共同作用的结果，因而应根据其致病环节，采取综合治疗、长期维持治疗，加强健康教育，引导健康的生活习惯[15]。在药物治疗中必须向患者明确告知注意事项。如用药后可能会出现涂抹部位干燥，可在患处涂抹少量保湿剂；用药后患处可能会出现少许潮红与水肿，通常无需处理，若红肿较严重，可用50%硫酸镁溶液冷敷；少数患者用药数日内会出现反应性痤疮，表现为症状一过性加重，应鼓励患者不能放弃用药；痤疮皮损消退过程中可能会出现色素沉着，通常会逐步消失，应嘱其避免强光照射。从而提高患者的治疗依从性，有利于临床试验的顺利进行，同时有利于获得更满意的临床疗效。