罂粟科植物罂粟、延胡索和岩黄连镇痛作用的研究进展

薛楚，刘思雪，黄芳

(中国药科大学中药学院中药药理与中医药学系，江苏 南京211198)

疼痛，是机体的一种自我保护，也是机体对伤害性刺激的预警。目前，阿片类药物仍是治疗严重急性慢性疼痛的主要治疗药物，其镇痛效果显著且适用于70%～80%的患者。尽管现已通过化学合成的方法可以获得吗啡、可待因等多种阿片类镇痛药，但是从罂粟科植物野罂粟中进行提取仍是这类药物的重要来源。鉴于同科、同属的植物往往含有相同的化学成分、具有相似的药理作用，现根据古籍记载和现代药理学实验，对罂粟科几种具有镇痛活性的植物和代表方剂进行综述，探索潜在的活性成分及其镇痛机制。

1 罂粟壳及其镇痛活性成分和代表方剂

罂粟(PapaversomniferumL.)是罂粟科罂粟属多年生草本植物，罂粟[1]的干燥成熟果壳即罂粟壳(PericarpiumPapaveris)，味酸涩，性平，有毒。《本草纲目》中记载：“(罂粟壳)止泻痢，固脱肛，治遗精，敛肺涩肠，治咳嗽，止心腹、筋骨诸痛。”已被中医用于治疗咳嗽、腹泻和疼痛，具有强效镇痛的作用。罂粟壳的主要镇痛活性成分为生物碱类，如吗啡、可待因、罂粟碱和原阿片碱等[2]，如图1所示。

图1 罂粟壳的主要镇痛活性成份

1.1 罂粟壳的镇痛活性成分及镇痛机制

1.1.1 吗啡 吗啡(morphine)于1804年Friedrich Serturner首次分离出，是迄今为止最有效的镇痛剂之一。1/3～1/2的癌症患者随着病情的恶化逐渐演变为中度或重度疼痛，自20世纪50年代以来，口服吗啡被用于控制癌症疼痛。

吗啡可改变脊髓背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)、脊髓背角和大脑(包括脑干下行疼痛控制系统)中表达MOR (mu-type opioid receptor，MOR)的神经元和连接的伤害性回路的特性。初级传入伤害感受器的MOR 作为吗啡耐受和痛觉过敏启动位点的功能有特别意义，因为这种细胞类型涉及阿片类镇痛耐受、身体依赖和促伤害感受效应的发展。持续疼痛时，在中枢神经系统下游，伤害感受器经历并驱动促伤害感受可塑性变化[3]。电生理研究表明，通过兴奋神经元的电压门控钾离子通道，抑制部分电压门控钙离子通道，使细胞膜超极化，从而降低神经元兴奋性，使神经元轴突末梢神经递质释放减少，阻断神经冲动的传递，达到镇痛作用。吗啡亦可作用于海马神经元，导致其兴奋性突触后电流增加，抑制性突触后电流降低，并兴奋突触后抑制性神经元，对其后所参与的痛觉信号传递的神经元起到抑制作用，最终产生镇痛作用[4]。

据临床前研究报告显示，女性的吗啡有效剂量比男性约高两倍。全身给药后，吗啡通过肝脏和大脑中的葡萄糖醛酸化代谢为两种活性代谢物：吗啡-3-葡萄糖苷酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和吗啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)，两种代谢物具有不同的药理特征——吗啡-3-葡糖苷酸是一种阿片类拮抗剂，吗啡-6-葡糖苷酸却是阿片类激动剂。鞘内注射M6G的效力比吗啡高10～20倍，M6G与μ阿片受体结合，起到强效镇痛的作用。相比之下，M3G与TLR4结合会引起神经炎症，直接抵消了吗啡和M6G的镇痛效果，而吗啡代谢的性别差异，特别是M3G，被认为是女性对吗啡药效减弱的主要因素[5]。此外，早产儿主要产生M3G，而6-葡醛酸内酯是由于未成熟的肝葡醛酸内酯所致，一定程度上解释了对新生儿用药一周后观察到的吗啡耐受现象[6-7]。

1.1.2 罂粟碱 罂粟碱是一种阿片类衍生物，可作为局部麻醉剂，血管扩张剂和平滑肌松弛剂。目前，罂粟碱常用口服、静脉注射、动脉内或胸骨内给药，或动脉内和胸骨内给药联合使用。刘永平[8]发现罂粟碱可减少酒石酸锑钾刺激引起小鼠扭体反应次数，提高热板法致小鼠疼痛反应的阈值，降低福尔马林实验小鼠的疼痛反应积分，减少电刺激小鼠尾根部引起疼痛反应的动物数，其电刺激法镇痛作用ED50及95%可信区间为 10.7(8.5～12.9)mg·kg-1。佟继铭等[9]通过小鼠甲醛致痛实验认为，罂粟碱是通过抑制炎性介质如NO参与镇痛，而非由内源性的内啡肽系统介导。郭建等[10]在对常规治疗无效的结石引发的急性肾绞痛患者身上使用盐酸罂粟碱，疗效显著，认为其可作为哌替啶等毒麻药物的替代品。

1.2 含罂粟壳的代表方剂、化学药品及不良反应 依据原国家食品药品监督管理局《含兴奋剂目录所列物质的中药品种名单》(2008年)颁布的共计 1 165种中药品种中，102 种含有罂粟壳。基于罂粟壳涩肠止泻及止痛收敛的功效，可配伍石榴皮、地榆、苦参、黄柏和TMP，可用于治疗急性细菌性痢疾[11]；由当归、罂粟壳、冰片等制成的复方罂粟膏，烧、烫伤及皮肤感染患者服下，可解热毒、止痛痒、化腐生肌[12]。临床资料显示，中药不仅可以镇痛，还可使肿瘤增长速度降低，在癌症治疗方面具有良好的应用前景。以罂粟壳为主要成分的中药复方消瘤止痛膏可以减少因醋酸所导致的ICR小鼠和肝癌实体瘤小鼠的扭体次数，延长疼痛潜伏期并提高痛阈值[13]。除却其镇痛功效，罂粟壳能够敛肺镇咳，主治新咳、久咳，常与中药甘草配伍，衍生出一些具有养阴敛肺、祛痰镇咳的方剂，如：止咳宝片、复方枇杷桔梗膏和复方吉祥草含片等。

吗啡不仅是强效镇痛药，更将其作为开发新型镇痛药物的基本结构。为了便于患者服用且增强镇痛作用、减轻成瘾性，吗啡现在有多种不同剂型可供选择，可在不同时间段内释放吗啡，吗啡释放后即可迅速吸收，通常每4小时服用1次。改良释放片剂可以更慢地释放吗啡，因此它们每天只需服用两次，甚至一次即可[14]。在结构上与罂粟碱密切相关的药物屈他维林 (drotaverine，DV或No-Spa1)是一种解痉药。研究发现，DV可作为多种人类肿瘤细胞系和非恶性小鼠成纤维细胞的细胞抑制剂，在HT-29人结肠直肠癌细胞的SRB检测中，EC50值低至3.0 μmol·L-1。DV是磷酸二酯酶4(PDE4)的选择性抑制剂[15]，通过阻断PDE4对环腺苷一磷酸(cAMP)的降解作用，使该第二信使的水平增加，而低水平的cAMP与脑瘤的发生有关。因此，PDE4抑制剂可能作为抗癌镇痛类药物。据报道，其具有较弱的神经细胞毒性[16]。

罂粟壳的很多不良反应也是因其活性成分所致，如呼吸抑制与吗啡对呼吸中枢的抑制有关，严重者最后会呼吸中枢麻痹死亡；便秘是所有阿片类成分的副作用，与中枢和外周的阿片受体介导有关；恶心和呕吐是否与阿片受体有关尚存争议。但由于罂粟壳中吗啡、可待因和罂粟碱的含量和纯度并没有像鸦片中那么高，故也被用作食品调味品。

2 延胡索

延胡索(CorydalisyanhusuoW.T.Wang)，别名玄胡，是罂粟科、紫堇属多年生草本植物，常以其干燥块茎入药，具有镇痛、活血、行气等功效，用于治疗胸胁、脘腹疼痛，胸痹心痛，经闭痛经，产后瘀阻和跌扑肿痛。《本草纲目》中就有使用延胡索治疗疼痛的记载：“华老年五十余，病下痢腹痛垂死，已备棺木。予(指李时珍)用此药(延胡索)三钱，米饮服之，痛即减十之五，调理而安。”延胡索主要用于治疗气滞血瘀引发的疼痛，与同科的罂粟相较，镇痛作用弱，但副作用亦减少，镇痛效价约为吗啡的60%，并能抑制盐酸羟考酮躯体依赖的形成。动物实验中，延胡索及其提取物表现出强效的中枢镇痛作用，而高剂量给药还会产生镇静催眠的作用。

延胡索中主要的活性成分是生物碱，如dl-四氢帕马丁(又名：延胡索乙素，dl-tetrahydropalmatin，dl-THP)、d-延胡索甲素(d-corydaline)、四氢小檗碱(tetrahydroberberine)和去氢紫堇球碱(dehydrocorybulbine，DHCB)[17-18]，如图2所示。

2.1 延胡索的镇痛活性成分及镇痛机制

2.1.1 延胡索乙素 dl-THP已被确认是延胡索的主要活性成分，可作为阿片类镇痛药的替代品。动物在体实验中，dl-THP能使动物产生僵住症，拮抗阿扑吗啡(apomorphine)所引起的大鼠定型活动，增强纹状体中酪氨酸羟化酶的活力，并降低纹状体中乙酰胆碱(Ach)的含量，可见dl-THP具有中枢多巴胺(DA)突触前和突触后受体的阻滞作用。有些研究者进一步提出dl-THP作用于DA受体，抑制上行网状激活系统和大脑中多巴胺受体并阻断脊髓以上D2受体发挥镇痛疗效[19-20]。除了可以作为研究DA受体和多巴胺能作用的有效工具，其商品“罗通定(Rotundine)”已被用于缓解中度疼痛，并具有低成瘾性和低耐受性的特点[21]。

图2 延胡索主要镇痛活性成分

2.1.2 延胡索甲素 延胡索甲素与dl-THP具有相似的化学结构和生物活性，通过阻断纹状体和伏隔核中的D2受体来增强脑干下行调制系统的功能，抑制外周痛觉信息在脊髓水平的传入，从而达到镇痛的效果[22]。

2.1.3 去氢紫堇球碱 去氢紫堇球碱(DHCB)具有与THP相似的结构，并且是DA受体的有效拮抗剂。DHCB在体外表现为α阿片受体的弱激动剂和多巴胺受体的拮抗剂。动物在体实验中，因为它对m阿片受体的亲和力低，这表明DHCB在体内无法达到有效浓度以激活该受体。鉴于DHCB对多巴胺受体的亲和力比对阿片受体的亲和力高一百倍以上，研究人员通过使用选择性多巴胺D1和D2受体激动剂来分析DHCB在体内的作用，结果表明DHCB主要通过其对多巴胺D2受体的抑制来介导[23]。研究认为，DHCB或许是一种起效快且作用持久的镇痛药物，与dl-THP相比，dl-THP的镇痛剂量有显著的镇静催眠效果，但镇痛剂量的DHCB尚无显著的镇静作用[24]。

2.2 含延胡索的代表方剂 延胡索是世界上首个具有低成瘾性和耐受性的镇痛中药，中药复方中也常配伍延胡索用于疼痛的治疗。元胡止痛方[25]由中药醋延胡索与白芷组成，方中延胡索为君药，辛温通散，行气活血；臣药白芷可散风寒、宣湿痹、行气血，两药相须为用，可理气、活血、止痛，用于治疗气滞血瘀引起的胃痛、头痛、肋痛及痛经，镇痛活性物质基础主要为延胡索乙素、白芷总香豆素及挥发油类。陈岳涛等[26]发现元胡止痛方对大鼠痛经及福尔马林疼痛模型镇痛作用明显。金铃子散方出自“寒凉派”代表刘完素的《素问·病机气宜保命集》，由延胡索、川楝子两味中药组成，常用配伍比例为1∶1或2∶1两种，两者配伍可使延胡索的镇痛活性成分dl-THP含量升高，临床上可用于治疗胃痛、腹痛、痛经及胸肋痛，镇痛作用显著。在小鼠热板法和醋酸扭体实验中，金铃子散可有效延长小鼠疼痛阈值，减少扭体次数[27]。

3 岩黄连

罂粟科紫堇属植物岩黄连(CorydalissaxicolaBunting)，常以全草入药，因具有近似黄连的功效，且生长于岩缝中或岩石旁，故得此名。性凉、味苦，具有清利湿热，散瘀消肿等功效。在《中华本草》《贵州草药》等医学典籍就有早期记载，为桂西北山区常用药，具有显著的抗菌、镇痛和强安定的功能，临床上用于治疗肝炎、肝硬化和肝癌等肝脏疾病[28-29]。岩黄连中含有多种原小檗碱I型的生物碱成分，主要包括：脱氢卡维丁(dehydrocavidine)、小檗碱(berberine)、四氢巴马丁[(±)tetrahydropalmatine]、卡维丁[(±)cavidine]、延胡索甲素(corydaline)、原阿片碱(protopine)等[30]，如图3所示。

图3 岩黄连主要镇痛活性成分

3.1 脱氢卡维丁 脱氢卡维丁(又名：岩黄连碱，C21H20O4N)作为其中的主要活性成分之一，为季胺类生物碱，结构与小檗碱类似，具有镇静、镇痛、解痉和抗菌等作用，其镇痛作用的程度大致与临床上常用的安替比林相当，但远比阿片类哌替啶的效果弱，是岩黄连注射液的主要成分之一，也是岩黄连注射液的质控标准。Huo等[31]观察了小叶锦鸡儿(CaraganamicrophyllaLam.)在小鼠扭体实验中的镇痛作用，经镇痛活性成分的鉴定及分析，确定了脱氢卡维丁是该作用的最有效成分之一。鉴于小鼠扭体模型涉及不同的伤害感受机制，例如交感神经系统(生物胺释放)，环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)及其代谢物和阿片类药物机制。醋酸通过诱导内源性介质的释放间接发挥作用，这些内源性介质刺激对非甾体抗炎药和/或阿片类药物敏感的痛觉神经元。因此，脱氢卡维丁可能通过类似于非麻醉药和/或麻醉药的机制诱导镇痛作用，通过抑制外周组织中的COX的合成以及干扰传入初级伤害感受器中的转导机制。

3.2 药理研究进展 本课题组通过体外抑制和体内诱导研究，观察岩黄连提取物对于大鼠CYP450s的潜在作用。研究发现岩黄连总生物碱与药物的相互作用可能通过抑制CYP450s发生，尤其是CYP1A和CYP2D，但还需要进一步的研究来阐明抑制的潜在机制[32]。皮下注射岩黄连总碱抑制小鼠扭体反应，50 mg·kg-1时具有抑制倾向，当给药量达到100 mg·kg-1时抑制作用非常明显。100 mg·kg-1的岩黄连总碱也能提高大鼠甩尾试验中对热刺激的痛阈值[30]。本课题组经研究发现岩黄连总碱能够有效缓解顺铂所致的周围神经疼痛，其机制一方面与抑制炎症反应所致的神经元受损和表皮内神经纤维缺失相关，另一方与抑制相关炎症因子引起的p38磷酸化及其下游TRPV1受体的激活相关，顺着这个思路我们还将对其机制进行深入探索。

现阶段对于岩黄连也开展了临床实验，但主要集中与其对肝癌的治疗作用，作为肝癌治疗中有效的辅助药物。岩黄连总碱具有抑制多种癌细胞增殖和诱导细胞凋亡的能力，包括舌鳞癌、肝癌和卵巢癌细胞。研究证明岩黄连总碱可以促进A549肺癌细胞凋亡并抑制其迁移，下调肺癌细胞中Cdc42基因和蛋白表达、Cdc42上游因子Vav1、下游因子MMP2和MMP9的表达，干预上皮细胞向间充质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)的过程[33-34]。岩黄连对于伴有肝细胞黄疸的晚期肝癌患者介入治疗。结果表明，服药患者的肝功能各项指标均有不同一定程度的改善，以AST、TBIL、ALT和γ-GT的下降最为明显。岩黄连注射液通过与奥曲肽的联合用药，可使晚期肝癌患者临床症状逐渐好转，上消化道出血抑制率提高，患者食欲改善，有一定的治疗作用[35]。在民间，岩黄连常用于缓解癌症所引发的疼痛，一方面与其抗癌作用密切相关，另一方面与其在动物实验中所表现出来的有效的镇痛效果也具有一定的关联。因此，在开展岩黄连总碱临床实验时，也应多关注岩黄连总碱在癌痛或者化疗痛等方面的作用。

4 结语与展望

综上所述，在目前尚无既可有效镇痛又无显著副作用的药物的状况下，相较于化学药品，中药及中药复方在该方面具有极强的研究价值。中医理论认为：“通则不痛”“不通则痛”“久痛入络”，这已成为使用中药止痛的基本原则。虽然中医理论一般是抽象和复杂的，但我们认为中药止痛的作用机制正在逐步被现代科学进行解释，例如罂粟科中的罂粟和延胡索，其中的强效镇痛剂通常是直接靶向神经系统的活性化合物。其次，这些药物具有与NSAID类似的作用——通过抑制炎症来缓解疼痛。中国拥有丰富的药材资源和良好的中医理论基础，尽管其在植物提取中的全球市场份额(不到5%)很小、活性成分尚需进一步研究，但是中医药的发展具有巨大的社会经济价值。当前迫切需要进行深入研究已有确切功效的罂粟科类植物的活性成分并阐明其机制，在此基础上对其进行结构修饰及制剂改良，可以大大推进高效低毒镇痛类药物的发展。