儿童颅骨缺损修复的研究进展*

苗宁， 张春阳

包头医学院第一附属医院神经外科(内蒙古包头 014040)

去骨瓣减压手术是一种用来治疗颅脑外伤、感染和其他难治性颅内高压的常规且有效的治疗手段，随着神经外科手术的不断进步，患者在去骨瓣减压后成活率增加，同时也导致了大量患者颅骨缺损。因此，目前比以往更加需要一种简单、安全、高效的方法来修复颅骨缺损区域。对于儿童这一特殊的群体来说，颅脑正处于生长发育的关键阶段，目前许多应用于成人颅骨缺损修复的技术和材料无法应用到儿童患者身上，进一步说明了儿童颅骨缺损修复的复杂性。现我们就国内外儿童颅骨缺损修复的研究进展作一综述。

1 儿童颅骨缺损修复的必要性及修复年龄和时机的选择

脑损伤是5岁以下儿童最常见的伤害之一，也是导致儿童残疾和死亡的主要原因，其中男性患儿多于女性患儿。在各种损伤的原因中，最常见的是摔伤，其次是机动车事故，此外，虐待和其他因素(体育运动、打架)也是儿童脑损伤的原因[1]。儿童脑损伤后，去骨瓣减压是治疗顽固性颅内高压的最后一种治疗手段，同时也导致很多不同年龄段儿童颅骨遗留缺损，对于患儿小面积的颅骨缺损来说，一般采取保守治疗的方式以期待达到自身愈合的目的。然而患儿大面积的颅骨缺损通常表现为医生和家庭无法接受的美容缺陷，并对患儿产生以下方面的影响[2-4]：(1)颅骨缺损综合征(skull defect syndrome)，最常见的表现是头痛、头晕、癫痫、精神异常等症状。(2)从病理生理及生化方面来说，大面积的颅骨缺损造成脑部的血流动力学紊乱，进而影响到脑氧代谢率和葡萄糖代谢率。(3)大面积的缺损，骨窗边缘无法支撑皮瓣导致“皮瓣凹陷综合征(syndrome of the sinking skin flap，SSSF)”，下沉的皮瓣将大气压力传递到脑组织，导致脑脊液循环动力学紊乱以及脑组织的正常发育受限。(4)儿童年龄较小，活泼好动，缺损区暴露的脑组织再次受损的风险增加，需要戴安全头盔进行防护。儿童时期颅脑正处于生长发育的重要阶段，颅骨的缺损对平衡颅骨和脑组织的发育十分不利，所以儿童更需要完整的颅骨来保证颅脑的正常生长发育。

目前国内外对于儿童颅骨缺损是否实施修复手术和何时手术尚存在较大的争议，对于儿童这一特殊的群体，要综合考虑到儿童正处在生长发育的关键阶段和颅骨仍在发育变化。就目前儿童颅骨生长发育方面来说，0～1岁是儿童颅脑生长发育最关键的阶段，其生长的速度在人类的一生中是最快的，1～3岁时颅骨的生长速度相比于出生后的第1年开始减慢，但生长的速度仍然较快，待儿童处在3～4岁、4～5岁、5～6岁这几个年龄段时颅骨的生长速度已明显减慢，其生长指数开始逐渐接近于成年人[5]。因此，我们认为在儿童颅骨生长发育最快的阶段(0～1岁)不适宜对患儿行颅骨缺损修复手术，这个年龄段患儿的硬脑膜尚未完全发育成熟，其成骨潜力往往能够修复缺损区域。对于1～3岁的患儿来说，颅骨生长速度开始放缓，硬脑膜的成骨潜力也开始逐渐丧失，可根据患儿的具体情况选择是否实施修复手术。3岁以上的患儿颅骨的生长指数开始逐渐接近于成年人，颅骨骨缝已经闭合，可积极地行颅骨修复手术[5-6]。根据这种年龄段的划分来决定儿童颅骨缺损是否实施手术的观点主要是基于颅骨缺损修复手术后对儿童造成的不确定因素以及影响到目前为止并不明确，同时最大程度地避免了严重的以及无法预知的因素和影响，并且也考虑到了儿童颅骨缺损自身愈合的可能。

在选择对患儿行颅骨缺损修复手术的基础上，去骨瓣减压后何时对患儿实施手术也是专家学者争议的焦点。传统的观点是去骨瓣减压术后3～6个月实施修复手术，这种主张的学者认为第二次手术的实施往往是患者刚从第一次手术损伤中恢复，伤口愈合中断，会导致患儿较高的并发症发生率，并且儿童脑组织较成年人脆弱，两次手术的时间应该适当的延长，给受损的脑组织和神经足够的恢复时间[7-8]。相反，许多的神经外科医生质疑传统颅骨缺损修复手术时机，而积极地寻找早期手术(0～3个月)的可能性。他们主要有以下方面的考虑[4，9-10]：(1)早期手术避免了患儿颅骨缺损区硬脑膜与其他组织的粘连，降低了术中操作的复杂性和失血量；(2)不需要长时间戴安全头盔来保护暴露的脑组织，减少住院时间，降低住院成本；(3)有助于较早纠正脑脊液循环、葡萄糖的代谢等内环境的异常状态，促进神经系统的恢复。我们认为颅骨缺损修复手术的目的在于恢复颅骨正常的结构和功能，不论早期手术还是晚期手术都有其特定的优缺点，但早晚期颅骨缺损修复手术是否会对患儿颅骨和脑组织的恢复造成影响以及其他潜在的影响，还需要进行大量的研究论证。

2 修复材料的选择及发展方向

理想的修复材料应该是生物相容性好、无磁性、抗感染、低导热、机械强度高、易塑形、生物相容性好等，但是目前没有哪一种材料具备这些全部的优点。当前最常使用的材料包括自体材料(开颅时取出的骨瓣、分裂颅骨、肋骨等)和合成材料(钛、塑料、陶瓷等)，每一种材料都有独特的优缺点[11]。

2.1 自体材料 儿童颅骨随着年龄的增长不断变化的，材料的使用原则是要与快速生长的颅骨相适应，而合成材料在儿科患者中美容效果并不好，随着颅骨的生长需要更换植入材料，且可能会发生破损、挤出、感染的风险，因此对于患儿来说，自体骨才是首选的修复材料[12]。自体骨主要的优势在于[13-15]：(1)与颅骨的组织来源一致，生物相容性好，能够与颅骨完美的整合到一起；(2)自体骨上含有存活的骨生成细胞(即骨细胞和成骨细胞)，在促进骨愈合和启动新骨生长的方面非常重要，是优于其他材料的最大优点之一；(3)能够血运重建，自体骨瓣植入后骨窗周围的血管逐渐向骨瓣生成，为骨瓣中的骨生成细胞提供氧气和营养物质，同时能够诱导骨祖细胞的迁移分化，加速新骨的生成；(4)自体骨来源于患者自身，不会引入异物导致排斥反应，并且具备足够的强度。神经外科医生在骨瓣收集、储存和放置的过程中尽量保证骨生成细胞存活，若骨生成细胞大量死亡形成死骨，仅仅可作为新骨形成的骨架，通过缓慢的“爬行替代(creeping substitution)”过程形成新骨[13]。同时，神经外科医生还要在植入的过程尽量扩大骨瓣与骨窗的接触面积以及与骨窗的稳定接触，从而促进骨瓣的血运重建和骨生成相关细胞的迁移[14]。

2.2 当前材料的研究及发展方向 虽然颅骨缺损修复领域在不断进步，但是大面积颅骨缺损修复的方法仍然较为复杂，骨瓣回植后涉及到骨的血运重建、骨传导、骨诱导和新骨的生成，对于大面积的颅骨缺损来说，缺损区域的微环境不足以促进新骨的生长，所以关于生长因子等增加成骨能力的新型佐剂的使用越来越广泛。研究证实转化生长因子-1、胰岛素样生长因子-1和其他生长因子在诱导骨细胞并刺激修复颅骨缺损方面的作用，如胰岛素样生长因子-1刺激骨细胞的复制和骨基质的合成，转化生长因子-1直接参与调节骨瓣愈合的细胞类型(软骨细胞、成骨细胞等)，这些因子保持着对骨细胞的刺激以保证骨的再生能力[14，16]。目前，实验室的研究进展已经从颅骨缺损修复的重点即骨传导(骨生长能力)转移到骨诱导框架上，即利用患者体内间充质细胞的获取、体外培养与人工合成的具有生物相容性的支架相结合回植到颅骨的缺损区域，从而诱导未分化的间充质细胞分化为骨生成细胞达到修复缺损的目的[17]。常用的间充质细胞包括多功能干细胞、骨髓干细胞和脂肪干细胞等，其中脂肪干细胞相比于多功能干细胞和骨髓干细胞具有来源丰富、易获得、多向分化潜能等方面的优势，在骨组织工程中占据着非常重要的地位[18-19]。相信随着对多功能干细胞、脂肪干细胞等研究的不断深入，未来骨组织工程的发展将为临床上患儿的颅骨缺损修复提供一种更加有效治疗方法。

3 常见并发症及防治

待患儿脑水肿消退、颅内压降低、病情平稳后行颅骨缺损修复手术已被医学界广泛认同，但是即使是现在神经外科手术已经取得了巨大的进步，手术后的并发症如：骨瓣吸收、感染、硬膜下积液等风险因素仍然存在[20]。由于儿童群体本身的特殊性以及骨瓣回植后整合的复杂生理过程，骨瓣的吸收则成为患儿缺损修复手术后重要的并发症[21]，然而在已发表的文献中，专家学者在其研究[14，22-24]中发现导致骨瓣的吸收风险因素并不一致(表1)。原因可能是[13，16，25]：(1)患儿的年龄小，颅骨较薄且发育较快，骨瓣回植后颅骨的代谢超过骨瓣的代偿能力易发生骨瓣的吸收；(2)患儿去骨瓣减压后取出的骨瓣较长时间的保存，导致骨瓣感染和失活，破骨细胞活性增强促进骨瓣溶解吸收；(3)颅骨缺损的面积较大，骨窗周围的血管向骨瓣中心延伸所需要的时间长，易造成骨瓣中心区域的失活，导致骨瓣的溶解吸收。因此，神经外科医生在制定特定修复方案之前应该仔细评估患儿的身体情况以及相关风险因素，术中严格遵守无菌操作流程，避免电动工具大量使用以及无效腔的存在，尽量缩短手术操作时间并彻底止血，对于这些可能导致患儿手术并发症发生的因素应该密切关注并时刻保持警惕。

表1 患儿颅骨缺损修复后骨瓣吸收率及风险因素

4 展望

颅骨缺损修复的未来将侧重于生物相容性材料的开发，能够允许定制和塑造轮廓，对感染具有高度的抵抗力，并且具有抵御创伤和吸收的强度和耐用性。随着计算机辅助设计和制造技术的进步以及对生长因子和干细胞定植的研究，对于缺乏自体骨修复的儿童来讲具有重要的意义。鉴于当前材料使用相互矛盾的文献报道及并发症发生的相对程度，我们希望神经外科医生可以通过多因素评估、多学科共建提高患儿颅骨缺损修复手术的成功率，也期待更加具有说服力的研究结果出现。