阿立哌唑联合帕利哌酮治疗青年女性难治性精神分裂症的疗效及对认知功能影响

吴广兵 余为陆 宋尚琪 刘嘉斌

广东省梅州市第三人民医院精神六科，广东梅州 514089

目前，中国的精神分裂症患者约占总人口的1%，难治性精神分裂症（TRS）患者约占精神分裂症的25%～33%，属于患病率较高的类型[1]。其病情复杂，易复发，研究表明TRS 患者使用2 种以上化学结构不同的抗精神病药物，或不能耐受药物不良反应，或经足药量及疗程治疗后，治疗效果仍欠佳甚至无效，这大大增加了患者的发病率和死亡率，并严重影响患者个人生活质量[2-3]。现在，国内应用帕利哌酮等非典型抗精神病药物治疗TRS 有较好的临床效果，但不良反应发生相对较多。阿立哌唑作为新型的抗精神病药物，具有独特的药理活性，给治疗TRS 提供了新途径。本研究通过观察阿立哌唑联合帕利哌酮治疗青年女性难治性精神分裂症的疗效及对认知功能影响，探讨青年女性TRS患者的治疗新策略，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月～2018年9月在我院诊段为难治性精神分裂症的66 例青年女性患者。根据随机数字表法分为对照组和观察组，各33 例。对照组年齡18～43 岁，平均（33.2±7.6）岁，平均病程（4.3±2.1）年；观察组年龄20～41 岁，平均（32.9±8.2），平均病程 （4.2±1.9）年，两组的年龄、病程进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除

纳入标准：（1）符合ICD-10[4]难治性精神分裂症的诊断标准；（2）年龄18～44 岁，病程≥2年，初中及以上文化，女性；（3）PANSS 评分≥60 分；（4）监护人自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他精神疾病者；（2）患有严重身体和器质性疾病者；（3）服用可能影响认知功能的药物者；（4）有研究药物过敏史者；（5）治疗前连续4周使用研究药物疗效不佳者。

1.3 治疗方法

对照组仅给予帕利哌酮（西安杨森制药公司，国 药 准 字J20140066，规 格6mg×7），1 次/d，1 片/次，于早晨服用。观察者组给予帕利哌酮联合阿立哌唑（上海上药中西制药有限公司，国药准字H20041506，规格10mg×7），1 次/d，起始剂量为10mg，用药2 周后，剂量可根据个体的疗效和耐受情况逐渐增加，至多不超过30mg，帕利哌酮服用方法与对照组相同。研究期间，若出现锥体外系反应则使用盐酸苯海索（湖南中南制药有限责任公司，规格2mg×100），2mg/d；若出现静坐不能或心动过速，则使用盐酸普奈洛尔（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，规格10mg×100），10mg/d，以上两组均连续治疗2 个月。

1.4 观察指标

（1）采用阳性-阴性症状量表[5]（PANSS），比较两组患者治疗前后PANSS 评分变化；（2）以PANSS 减分率评定临床疗效[6]：≥75%为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，＜25%为无效。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%（3）应用蒙特利尔认知评估量表[7]（MoCA）评估治疗前后两组患者认知功能的变化。（4）在药物治疗2 个月内，观察药物不良反应的发生情况。

PANSS 评分：共30 项，包括阴性症状（7 项）、阳性症状（7 项）、一般精神病理量表（16 项），每项按照定义和操作性评分标准计分：1=无；2=很轻；3=轻度；4=重度；5=偏重；6=重度；7=极重，分数越高，患者的病情越差。

MoCA 评分：共有11 项检查内容，包括注意与集中，执行功能，记忆，语言等，总分30 分，若受教育年限小于12年则加1 分。分数越高，患者的认知功能情况越好。

1.5 统计学方法

本研究数据采用SPSS21.0 软件处理，PANSS评分和MoCA 评分以（）表示，使用配对样本t检验或独立样本t检验，总有效率和不良反应发生率以%形式表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PANSS评分比较

治疗前，两组患者PANSS 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 个月后，两组的PANSS评分均显著低于治疗前（P＜0.05），其中观察组的PANSS 评分显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后PANSS评分比较（±s，分）

表1 两组患者治疗前后PANSS评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05

组别 治疗前 治疗2个月后对照组（n=33） 83.73±3.74 47.30±3.79*观察组（n=33） 82.30±3.49 42.09±3.22*t 1.577 5.923 P＞0.05 ＜0.05

2.2 两组患者治疗前后MoCA评分比较

治疗前，两组患者MoCA 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 个月后，两组的MoCA评分均显著高于治疗前（P＜0.05），其中观察组的MoCA 评分显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后MoCA评分比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后MoCA评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05

组别 治疗前 治疗2个月后对照组（n=33） 20.48±1.64 23.82±1.55*观察组（n=33） 20.15±2.05 25.06±1.69*t 0.720 3.071 P＞0.05 ＜0.05

表4 两组患者不良反应发生情况比较

2.3 两组患者临床效果比较

治疗2 个月后，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.345，P＜0.05），见表3。

表3 两组患者临床效果比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

在用药治疗2 个月期间，两组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义（χ2=9.429，P＜0.05），见表4。

3 讨论

精神分裂症患者的中枢存在两种不同形式的多巴胺紊乱，首先中脑-边缘通路D2 受体功能亢进，导致阳性症状发生，其次中脑-皮质通路D1 受体功能低下，导致阴性症状发生[8]。随着非典型精神病药物的广泛使用，TRS 患者的临床治疗效果得到显著改善，但经过长期治疗，患者往往残留阴性症状并严重干扰认知功能[9]。因此，如何减少药物治疗的不良反应，提高患者的认知功能，逐步使患者回归社会，成为精神科医师的难题。相关研究指出[10]，帕利哌酮对于传统抗精神病药阻抗或不能耐受的慢性TRS 患者疗效较好，但仍存在某些不良反应。本研究中阿立哌唑联合帕利哌酮治疗的观察组总有效率及不良反应发生率均优于对照组，治疗效果较好。

帕利哌酮通过拮抗5-HT2 受体，干预多巴胺D2 受体表达上调，达到治疗抗精神疾病的目的，进而改善患者冲动性行为，抑制精神分裂症的发生，但帕利哌酮仅能使部分患者精神症状得到缓解[11]。作为二氢喹啉酮类抗精神病药，阿立哌唑因对催乳素水平的影响小而广泛应用于女性精神分裂症患者的治疗[12]。它既是5-HT1A 受体和突触前D2 受体的部分激动剂又是5-HT1A 和5-HT2A 受体的拮抗剂，可基于人体内环境神经递质水平，上调多巴胺功能不足，下调多巴胺功能亢进，改善患者阴性症状和认知功能，从而发挥较为稳定的治疗作用[13-14]。

本研究发现，治疗2 个月后，经阿立哌唑联合帕利哌酮治疗的观察组的PANSS 评分、MoCA 评分和总有效率均显著优于仅给予帕利哌酮治疗的对照组，结果表明，阿立哌唑联合帕利哌酮可以增强认知功能，改善精神症状，对治疗TRS 患者的认知功能和精神症状更为有效。原因可能是帕利哌酮与阿立哌唑合用，相互协同，减少用药有效剂量，并改变中枢神经系统受体占有率，导致药物优先作用于中脑-边缘通路，而非锥体外系运动系统，也是受此作用机制的影响，在观察组中导致无效治疗和锥体外系反应的例数较少[15]。在该研究中，观察组的静坐不能、头晕头痛和泌乳等不良反应的发生数少于对照组，不良反应发生率较对照组明显下降。但本研究样本数量较少，从统计学层面分析可能对研究的准确性有所影响，且观察时间较短，缺少近期及远期随访，因此在今后的研究中应着重于远期疗效观察，注重TRS 患者的生活质量和社会功能评估。

另外，患者家属也应更多的关注TRS 患者的社会参与，加强患者社会功能和生活自理能力的锻炼，帮助其学习新知识，建立正常的生活习惯和行为模式，建立积极乐观的生活态度，提高自信心，尽早回归社会[16]。

综上所述，阿立哌唑联合帕利哌酮治疗青年女性难治性精神分裂症患者疗效确切，两者协同作用，可改善患者的认知功能，减少不良反应的发生，可作为青年女性难治性精神分裂症患者较为理想的用药选择。