内皮糖被在脓毒症中的研究进展

王晓蕾 陆国平

【摘 要】脓毒症是重症监护室患儿住院率及死亡率居高不下的疾病，脓毒症的研究一直成为研究的重点。现发现内皮糖被在脓毒症的发生发展过程中具有保护屏障、限制血细胞黏附、参与力的传导等功能，并且具有协助脓毒症诊断、治疗及指导预后的作用，内皮糖被的发现对脓毒血症的研究提供新的思路。本文旨在描述内皮糖被的不同成分在脓毒症发生的病理生理过程及在临床诊断治疗中的应用。

【关键词】脓毒症;内皮糖被;硫酸乙酰肝素;黏蛋白多糖;透明质酸

Abstract Sepsis is a disease with high admission rates and mortality rates in pediatric intensive care unit. The study of sepsis has become the research focus. Now it was found that endothelial glycocalyx has protective barrier， white cell adhesion， and blood coagulation function activation during the development of sepsis， and other functions， and it can assist the diagnosis， treatment and prognosis of sepsis and septic shock. The purpose of this paper is to describe the pathophysiological process of sepsis and its application in current clinical diagnosis and therapy.

Key words： sepsis;endothelial glycocalyx;heparan sulfate;Syndecan-1 Hyaluronan

【中图分类号】 R72【文献标识码】 B【文章编号】 1672-3783（2019）05-03-296-01

脓毒症系宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能损害。脓毒症不良后果的原因不仅是全身炎症反应综合征，更在于机体对感染反应失调。脓毒症在发展过程中，炎症介质泛滥导致难以控制的脓毒症相关毛细血管渗漏（Sepsis–Related Capillary Leakage），是引起脓毒症-器官功能障碍的主要原因[1]。现研究表明毛细血管渗漏可导致急性肺损害[2]、急性肾损害[3]、DIC[4]、脑水肿等多种器官损伤。其中，越来越多的研究发现脓毒症中内皮糖被破坏脱落会引起毛细血管的渗漏，同时发现内皮糖被具有保护血管、参与力的传导、维持血管通透平衡，调节血细胞与血管内皮的相互作用等功能[5]。基于过去的理论模型及实验研究，研究者们发现内皮糖被对脓毒症的诊断、治疗及预测预后提供了重要的理论依据。

1 内皮糖被的组成成分及功能

1.1 糖被的组成成分及结构

内皮糖被即为覆盖在血管内皮的一层含多种成分的蛋白多糖及糖蛋白，又称为糖萼，是位于内皮细胞顶膜的一层绒毛状多糖蛋白复合物结构，是由内皮细胞合成并分泌的寡糖链蛋白，与包含糖胺聚糖侧链的蛋白聚糖共同组成的带高度负电荷的内皮细胞表面层[6]。内皮糖被的负电荷可以在水环境中获取血浆蛋白和阳离子，形成相互连接的凝胶状结构。糖被的成分主要包括蛋白聚糖（Proteoglycan）及其上所连接的糖胺聚糖（Glycosaminoglycan）链，糖胺聚糖为糖萼中含量最高的成分[7]，主要包括：硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）、硫酸软骨素（Chondroitin sulfate）、硫酸角质素（Keratosulfate）、透明质酸（Hyaluronan）[6]。其中，硫酸乙酰肝素含量最为丰富，占总的糖胺聚糖的50%～90%。硫酸乙酰肝素及硫酸软骨素与蛋白聚糖共价结合，透明质酸是一种非硫酸化的糖胺聚糖，不能与蛋白聚糖的核心蛋白结合[8]。糖被厚度维持在10-100nm之间，厚度会因糖被在的不同血管类型、血流剪切力、血管床的不同出现差异[6];内皮细胞顶面的硫酸乙酰肝素聚糖主要包括黏蛋白多糖家族和糖磷脂酰肌醇，黏蛋白多糖家族中，内皮细胞黏蛋白多糖（syndecan-1）可与硫酸乙酰肝素（HS），硫酸软骨素（CS）结合[6];蛋白聚糖是糖被的骨架分子，蛋白聚糖上连接着一条或者多条糖胺聚糖链，核心蛋白的大小，核心蛋白所连接糖胺聚糖的多少，以及他们是否连接在细胞表面都有诸多差异，不同的GAG链的比例会伴随环境和刺激的不同而改变[6]。

1.2 糖被的功能

内皮糖被的功能基于其分子组成和结构组成。内皮糖被在正常生理和病理生理中发挥着重要作用，内皮糖被受物理力调控的结构完整性对于机械转导、细胞增殖、细胞粘附和细胞迁移具有绝对的中心作用[9]。其主要功能包括：1.血管的选择性通透屏障，可以限制液体和血浆大分子向内皮细胞中转运，起到维持体液平衡的作用;2.糖被限制白细胞、红细胞、血小板与内皮细胞的接触，调节血细胞與内皮的主要作用;3.糖被参与力的传导，weinbaum等[6]指出糖被的存在可以将血管内皮细胞表面的剪切力降低至几乎可以忽略的地步;4.糖被GAG链形成的非均相表面使为大量血源性分子停泊提供了可能，增加了内皮糖被血管保护功能[8]。

2 糖被在脓毒症发生发展中的作用

脓毒症是由细菌等病原菌感染引起的全身炎症反应综合征，可导致多器官衰竭。最近，Zullo等[10]利用了高分辨率荧光光学显微镜研究脓毒症发生时如何诱导内皮糖被斑片状脱落的机制。他们发现内皮糖被的脱落是由于内皮细胞溶酶体相关细胞器，包括怀布尔-帕拉德体（weibel-palade body WPB）和分泌溶酶体（secretory lysosom e）胞吐导致的结果。内皮糖被在脂多糖处理前，专家用荧光标记的抗硫酸乙酰肝素抗体的内皮糖被丰富呈现。然而，脂多糖处理内皮糖被10min后，血管性血友病分子（VWF）标记的WPB发生外化，修饰内皮糖被的硫酸乙酰肝素被晕区包围[10]，即脓毒症发生时会引起内皮糖被的破坏丢失。

2.1 糖被破坏改变外周氧输送

内皮糖被是炎症过程中最先受累的位置之一[11]。在脓毒症发生过程中，会释放大量的炎症介质、酶及活性物质，引起炎症介质富集及糖被破坏，白细胞及其相应的粘附分子在整个循环中激活，导致了全身的炎症反应。在脓毒症中，炎症细胞产生活性氧和活性氮，导致了细胞损伤、血小板活化、内皮细胞功能障碍，增加了毛细血管堵微血栓形成。这些病理生理机制又进一步加重糖被的脱落，破坏了微血管的完整性导致血管渗漏的发生，白蛋白和液体从循环中进入组织间隙。由此导致的低白蛋白血症可以降低渗透压加重病情，同时，抗利尿激素分泌增加扩张血管。从而进一步损害维持机体血管渗漏压的能力。心脏前负荷的连续降低，加上间质静水压力的增高，导致了组织灌注受损，从而影响了外周氧的输送[12]。另外，脓毒症中，肺血管内皮细胞屏障作用受损，可能会触发急性呼吸窘迫综合征（ADRS），导致肺毛细血管充血、肺不张、肺泡内出血、肺泡水肿等[13]。ARDS的特点是急性低氧血症，弥漫性肺泡损伤，肺微血管通透性增加。这也是影响外周氧输送，导致组织缺氧的重要原因。

2.2 糖被破坏引起凝血障碍

在脓毒症发生过程中，由细胞因子、化学诱导物一类的炎症介质引起的内皮细胞糖被脱落，广泛发生在小动脉，毛细血管以及小静脉中，血管内皮被破坏以后，其掩盖的血管内皮细胞间黏附分子-1及血管细胞黏附分子暴露，使得血液循环中白细胞更易与血管内皮发生黏附[19]。另外，内皮糖被是血液蛋白的结合场所，例如抗凝血酶3、成纤维细胞生长因子、细胞外超氧化歧化酶等。细胞表面的粘附分子被内皮细胞表面层深深掩埋，脓毒症发生时，外面的蛋白酶和糖苷酶可以酶解蛋白多糖及糖胺聚糖，糖被脱落，脱落的糖被可以促进配体-受体相互反应，从而引起淋巴细胞的黏附，进一步影响凝血功能[20]。

2.3 糖被破坏导致组织水肿

脓毒症在发展过程中，炎症介质泛滥、细菌脂多糖等因素导致内皮糖被的破坏，导致了脓毒症相关毛细血管渗透综合征的发生，导致大量血浆小分子蛋白、水分子等直接渗漏到组织间隙，出现全身广泛水肿及低蛋白血症。内皮糖被损伤引起大分子渗透是脓毒症引起高渗透性的典型例子。内皮细胞表面层及糖被一起维持血管的渗透压，内皮糖被是一层带负电荷刷状结构，同时也是一个大分子筛子的结构，该结构可以抵抗一些带负电荷的物质[21]，也可以把一些分子量大于70KDa的物质阻挡在外，但是白蛋白是一种分子量67KDa的负电分子，因糖被携带着带正电荷的蛋白链而具有两性特性，从而可以紧密的和糖被结合，这种结合方式可以降低渗透系数，但脓毒症发生时，糖被破坏会导致白蛋白泄露，从而引起血管的渗透系数增加和间质水肿[22]。另外，内皮糖被导致内皮细胞损害，内皮细胞之间间隙增大，血浆的大分子蛋白以囊泡的形式运输到组织间质，也会引起组织水肿[24]

2.4 糖被破坏导致血管紧张度改变

内皮糖被作为力传导器，将血管流体剪切力传导到血管，正常生理状态下，内皮糖被能感受血管的剪切力，调节NO的释放，调节血管的紧张度[25]。50%的NO合成酶在内皮细胞膜上，处于静息状态，在机械应力及感染状态下，NO的合成酶催化NO合成，，这一过程分为 Ca2+ 依赖和剪切力依赖。正常生理状态下，糖萼能够感受血流剪切力，引发NO释放调节血管紧张度。转录因子NF-κB对剪切敏感，非活化状态下，NF-κB的亚基p50和p65在细胞质内与抑制蛋白IκBI结合，而在剪切刺激后，抑制蛋白IκB磷酸化并降解，p50/p65二聚体进入细胞核反式激活eNOS基因，刺激eNOS表达，产生NO。eNOS和NF-κB形成一个反馈调节机制。NO合成过多时，通过亚硝基化 P50和 P65亚基，并减少抑制蛋白 IκB 降解，抑制NF-κB转录因子进入核内，减少eNOS 合成。但此调节机制在糖萼破坏后被破坏，剪切力改变后，转录因子NF-κB并不上调，能引发NO释放。Dragovich等[25]利用大鼠脑微血管内皮细胞作为模型，發现内皮糖被水解破坏后会引起NO的产生减少，从而导致血管紧张性改变。在脓毒症发生发展过程中，血管内皮糖萼对内皮的保护作用遭到破坏，糖被的机械应力转导功能被削弱[25]。另外，发现毛细血管的净水压作为优势因子决定血管的滤过和吸收，当脓毒症发生时，随着毛细血管压力的增加会引起大孔隙过滤，内皮糖被的破坏可以引起血管腔的破坏，抗氧化系统失衡，血管紧张度下降。

3 内皮糖被对脓毒症的诊断意义

内皮糖被标志物的破坏是脓毒症诊断的工具，Syndecan-1及硫酸乙酰肝素是内皮糖被特有分子。因此，在脓毒症中内皮损伤标志物对于脓毒症诊断具有依据。以下段落目的是讨论现研究中且有前景的内皮损伤标志物。

3.1 Syndecan-1 Sydencan-1是内皮糖被特有的分子。Jochen等[26]在研究脓毒症与腹部手术对内皮糖被影响时发现，脓毒症组与对照组、腹部手术组相比，其Syndecan-1表达水平显著增高。值得注意得是，脓毒症组患者Syndecan-1水平明显比手术组高。此外，在其他研究中发现IL-6与Syndecan-1有很强的相关性[26]。这说明Sydecan-1对感染的严重程度具有提示意义。另外有专家研究20名脓毒症患者Sydencan-1的脱落情况[27]，发现在脓毒症初期，循环中Syndecan-1水平明显升高。另外，Kjell等[28]研究急性血管渗漏综合征的病例分析中发现血清中Sydencan-1水平可以检测血管渗漏综合征的进展和消退。

3.2 硫酸乙酰肝素 在很多研究报告提到在重症患者的HS水平会升高。Nelson及其同事们曾将ICU的脓毒症休克患者血清中HS水平与神经系统手术后病人对照[29]，发现脓毒症休克血清中硫酸乙酰肝素含量中值增加了4倍，较神经系统手术组增加3倍多。另外发现，硫酸乙酰肝素水平与IL-6，IL-10具有相关性。硫酸乙酰肝素同透明质酸相似，在革兰阴性菌感染的脓毒症中水平高于革兰阳性菌感染的脓毒症。

3.3 透明质酸 透明质酸是内皮糖被中主要成分糖胺聚糖的其中一种组成物质。现有报告称，透明质酸在恶性肿瘤表达增高。在現有报道中，与脓毒症相关肺损伤或肾衰，透明质酸水平会表达增加。然而，这些测量仅限于某些动物器官的组织水平[30]。在人体实验中，有研究表明透明质酸在脓毒症休克会高表达，在不同病原菌感染的脓毒症休克也会有不同的表达，在革兰阴性杆菌感染的脓毒症休克较革兰阳性杆菌感染的脓毒症休克，透明质酸有更高表达。

3.4 内皮细胞特异分子-1

该分子是一种可溶的内皮蛋白聚糖，在炎症反应是可以被释放出来，因此，该分子被认为是脓毒症中有研究前景的内皮的标志物。在脓毒症及脓毒症休克患者中，血清中内皮细胞特异分子-1水平增高明显，对诊断疾病有很高的诊断价值。此外，研究发现，入院时内皮细胞特异分子-1水平<2.54ng/ml对第3天呼吸衰竭的出现有很强的预测性[31]。在内皮细胞特异分子研究中发现，该分子脱落情况与疾病严重程度成正相关，与患者体内的内毒素有强的相关性。

3.5 血管生成素（Angs）

属于一种特别的血管生长因子，在炎症反应中有多种作用。Angs-1有重要稳定血管的作用，但Angs-2具有破坏血管稳定性，增加渗透性的作用，根据此特性，Angs-2可以反映患者血管破坏的程度。到目前为止，已有十余篇文献研究到Angs-2作为新的脓毒血症休克的标志物。Kumpers及其同事[27]研究证明Angs-2水平与患者30天生存率，APACHE II评分，SOFA评分及乳酸水平有高相关性[31]。另外，也有文章报道Angs-2与30天死亡率及多器官功能衰竭相关[31]。但是，对于区别是炎症还是无菌性炎症反应尚没有确定阈值的报道。

4 内皮糖被对脓毒症的治疗意义

目前临床暂无可以针对性对内皮糖被保护的药物。修复已经损伤的内皮糖被，或防止损害尚未破坏或未完全破坏的糖被，从而阻止渗透的进行性进展[32]。虽然现临床上有几种治疗方法可以起到保护或促进糖被分泌的药物，但这些疗法在不加区别地应用时并没有改善病人的预后。未来的面向结果的研究是以一种“个性化”的方式治疗病人的微循环功能障碍[33]。根据目前的研究发现，有部分药物对内皮糖被有促进合成或者选择性预防的作用。

4.1 糖皮质激素

众所周知，糖皮质激素在包括I/R伤害在内的几种病理生理环境中具有很强的抗炎作用[34]。同时，糖皮质激素通过抑制细胞因子来减弱糖精蛋白的降解以及趋化因子的释放，从而减少炎症细胞和肥大细胞的脱粒。此外，糖皮质激素通过调节转录、减轻I/R应激反应。因为内皮损伤的第一步是糖被的破坏。Chappell及其同事们曾研究发现氢化可的松在一定情况下可以剥离内皮表层的心脏样模型，减少Syndecan-1，硫酸乙酰肝素，透明质酸的脱落，减轻连续缺血的氧化应激反应及减少渗出液的产生[35]。此外，电子显微镜也进一步验证了氢化可的松治疗后的脓毒症大鼠较对照组，糖被结构更加完整[36]。虽然临床已经证明了糖皮质激素可以改善血管加压素效果，动物实验中发现糖皮质激素可以保护肾小球的糖被。但是并不确定患者会因此受益，所以糖皮质激素的作用在治疗败血症仍存在争议。

4.2 液体复苏治疗

液体治疗是脓毒症基本管理之一[37][36][35][33][32][33]。有临床研究表明高血容量对患者的预后有不利因素。有一项针对选择性外科手术患者的研究显示高血容量可以增加心房利尿肽的释放及加强内皮糖被的脱落[37]。众所周知，心房钠尿肽会导致血管内液体的快速移位至间质。心房钠尿肽的升高发生在内皮脱落之前。实际上，糖被的完整性及与之相互作用的血浆中的蛋白成分，尤其是白蛋白，主要是受围手术期的液体容量管理相关。该研究报道白蛋白在预防液体心脏外渗要比晶体液效果好。值得注意的是，这种效应与胶体渗透压无关，是基于白蛋白与内皮糖被的相互作用。通过这种相互作用，即使低浓度的白蛋白起到维持内皮细胞屏障功能。尽管白蛋白在试验研究中被认为是有益的，但在重症脓毒症患者中，白蛋白的作用还是有限的。在脓毒症中，白蛋白和晶体治疗均不能改善预后。Tese等[37]的研究结果可能是因为如果糖被没有受损或者受损程度不深，胶体只表现为Starling的预测。事实上，如果内皮糖被破坏，压力梯度发挥作用最小的作用因为大量的富含蛋白质的血浆转移到间隙空间，从而胶体渗透压梯度被缩小。

4.3 白蛋白

白蛋白具有稳定、保护及防止内皮糖被脱落的作用。Kozar等[6]曾在大鼠身上建立模型，并给出电子显微图，显示了经过白蛋白或者血浆修复了部分内皮糖被，而且发现血浆治疗的动物组Syndecan-1信使RNA表达水平更好。众所周知，白蛋白和血浆成分（特别是HDL）携带S1P[38]，S1P具有抑制内皮糖被退化的作用。因此，除了白蛋白（血浆等），S1P本身可能就有保护内皮糖被的作用。

4.4 舒洛地特

是一种从哺乳动物肠道提取的天然物质，粘膜主要是硫酸乙酰肝素及皮安素，两者可以增加糖胺聚糖的合成及减少分解代谢。Broekhuizen等[39]在他的实验中发现舒洛地特可以修复2型糖尿病患者视网膜血管的糖被。Masola等[39]研究表明舒洛地特是一种由研究前景的可以控制内皮功能紊乱的药物，可以促进内皮糖被的重建，控制内皮糖被的降解酶，且具有抗炎、抗衰老、抗凋亡的作用。舒洛地特在现在临床中主要针对周围动脉炎、阻塞性疾病，糖尿病肾病、蛋白尿有治疗使用，暂无在脓毒症方面的临床应用

4.5 聚五糖肝素

聚五糖肝素是一种类似于肝磷脂类口服药物，但基本不含有抗凝剂，在美国的食物药物管理局主要的治疗间质性膀胱炎。有研究表明该药物被证明在小鼠中可以增加糖胺聚糖的成分，可以抑制糖被的脱落，但是具体其对血管类疾病的影响暂无得到测试[40]。

4.6 硫酸鹽类

是近期正在进行体外实验的一种硫酸盐类药物。Meada等[41]研究发现该药物可以诱导增强内皮糖被稳定性，其特征是硫酸乙酰肝素的免疫抑制剂，可以明显减少内皮分子对低密度脂蛋白的渗透性，肝素本身不减少渗透性或者诱导硫酸乙酰肝素的合成，但可以增强对渗漏途径的阻力。2017年Song等[42]用SDX（苏氧化合物）一种抗肝素酶降解的硫酸肝素样化合物处理脓毒症小鼠模型，与小鼠腹腔内注射LPS的脓毒症模型对比，发现SDX处理后的脓毒症小鼠生存率较未处理的脓毒症小鼠生存率明显增高，同时发现SDX具有稳定内皮结构，促进内皮糖被合成的功能。

4.7 山楂提取物WSS1442

顾名思义即是从山楂中提取的一种化合物，临床试验已经证明，其对心脏病及血管保护具有一定意义。现临床治疗中，其主要机制是通过增加冠状动脉的血流，促进一氧化氮的释放，一氧化氮从内皮穿过，可以使在丝氨酸中1177磷酸化，这可以增强内皮糖被的稳定性。Peter等[43]直接证明了山楂提取物WSS1442可以产生更软更厚的内皮糖被，其机制与显著降低钠离子的通透性相关。

5  展望

目前，现发现内皮糖被在脓毒症的发生发展过程中具有保护屏障、白细胞黏附、保护凝血功能被激活等功能，并且具有协助脓毒症及脓毒症休克诊断，治疗及指导预后的作用。总之，随着对内皮糖被研究的不断深化，找出特异性修复或防止破坏的药物，为脓毒症的内皮细胞治疗提供广阔的前景。

参考文献

[1] Sek A C， Xie Z， Terai K， et al. Endothelial Expression of Endothelin Receptor A in the Systemic Capillary Leak Syndrome[J]. PLoS One， 2015，10（7）：e133266.

[2] Chen L， Li W， Qi D， et al. Honokiol protects pulmonary microvascular endothelial barrier against lipopolysaccharide-induced ARDS partially via the Sirt3/AMPK signaling axis[J]. Life Sci.， 2018，210（）：86-95.

[3] Chancharoenthana W， Tiranathanagul K， Srisawat N， et al. Enhanced Vascular Endothelial Growth Factor and Inflammatory Cytokine Removal With Online Hemodiafiltration Over High-Flux Hemodialysis in Sepsis-Related Acute Kidney Injury Patients[J]. Ther. Apher. Dial.， 2013：n/a-n/a.

[4] Akahoshi T， Sugimori H， Kaku N， et al. Comparison of recombinant human thrombomodulin and gabexate mesylate for treatment of disseminated intravascular coagulation （DIC） with sepsis following emergent gastrointestinal surgery： a retrospective study[J]. Eur. J. Trauma Emerg. S.， 2015，41（5）：531-538.

[5] Sek A C， Xie Z， Terai K， et al. Endothelial Expression of Endothelin Receptor A in the Systemic Capillary Leak Syndrome[J]. PLoS One， 2015，10（7）：e133266.

[6] Miranda C H， de Carvalho Borges M， Schmidt A， et al. Evaluation of the endothelial glycocalyx damage in patients with acute coronary syndrome[J]. Atherosclerosis， 2016，247（）：184-188.

[7] Johansson P， Stensballe J， Ostrowski S. Shock induced endotheliopathy （SHINE） in acute critical illness - a unifying pathophysiologic mechanism[J]. Crit. Care， 2017，21（1）.

[8] Xia Y， Fu B M. Investigation of Endothelial Surface Glycocalyx Components and Ultrastructure by Single Molecule Localization Microscopy： Stochastic Optical Reconstruction Microscopy （STORM）[J]. Yale J Biol Med， 2018，91（3）：257-266.

[9] Zeng Y， Zhang X F， Fu B M， et al. The Role of Endothelial Surface Glycocalyx in Mechanosensing and Transduction[J]. Adv. Exp. Med. Biol.， 2018，1097：1-27.

[10] Zullo J A， Fan J， Azar T T， et al. Exocytosis of Endothelial Lysosome-Related Organelles Hair-Triggers a Patchy Loss of Glycocalyx at the Onset of Sepsis[J]. The American Journal of Pathology， 2016，186（2）：248-258.

[11] Puskarich M A， Cornelius D C， Tharp J， et al. Plasma syndecan-1 levels identify a cohort of patients with severe sepsis at high risk for intubation after large-volume intravenous fluid resuscitation[J]. J. Crit. Care， 2016，36：125-129.

[12] Ince C， Mayeux P R， Nguyen T， et al. The Endothelium in Sepsis[J]. Shock， 2016，45（3）：259-270.

[13] Anand D， Ray S， Srivastava L M， et al. Evolution of serum hyaluronan and syndecan levels in prognosis of sepsis patients[J]. Clin. Biochem.， 2016，49（10-11）：768-776.

[14] De Backer D， Orbegozo Cortes D， Donadello K， et al. Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock[J]. Virulence， 2013，5（1）：73-79.

[15] Zullo J A， Fan J， Azar T T， et al. Exocytosis of Endothelial Lysosome-Related Organelles Hair-Triggers a Patchy Loss of Glycocalyx at the Onset of Sepsis[J]. The American Journal of Pathology， 2016，186（2）：248-258.

[16] McDonald K K， Cooper S， Danielzak L， et al. Glycocalyx Degradation Induces a Proinflammatory Phenotype and Increased Leukocyte Adhesion in Cultured Endothelial Cells under Flow[J]. PLoS One， 2016，11（12）：e167576.

[17] Steppan J， Hofer S， Funke B， et al. Sepsis and Major Abdominal Surgery Lead to Flaking of the Endothelial Glycocalix[J]. J. Surg. Res.， 2011，165（1）：136-141.

[18] Rahbar E， Cardenas J C， Baimukanova G， et al. Endothelial glycocalyx shedding and vascular permeability in severely injured trauma patients[J]. J. Transl. Med.， 2015，13（1）.

[19] Brettner F， von Dossow V， Chappell D. The endothelial glycocalyx and perioperative lung injury[J]. Current Opinion in Anaesthesiology， 2016：1.

[20] TARBELL J M， PAHAKIS M Y. Mechanotransduction and the glycocalyx[J]. J. Intern. Med.， 2006，259（4）：339-350.

[21] Colbert J F， Schmidt E P. Endothelial and Microcirculatory Function and Dysfunction in Sepsis[J]. Clin. Chest Med.， 2016，37（2）：263-275.

[22] SALLISALMI M， TENHUNEN J， YANG R， et al. Vascular adhesion protein-1 and syndecan-1 in septic shock[J]. Acta Anaesth. Scand.， 2012，56（3）：316-322.

[23] Ostrowski S R， Berg R M G， Windelv N A， et al. Coagulopathy， catecholamines， and biomarkers of endothelial damage in experimental human endotoxemia and in patients with severe sepsis： A prospective study[J]. J. Crit. Care， 2013，28（5）：586-596.

[24] Steppan J， Hofer S， Funke B， et al. Sepsis and Major Abdominal Surgery Lead to Flaking of the Endothelial Glycocalix[J]. J. Surg. Res.， 2011，165（1）：136-141.

[25] Lygizos M I， Yang Y， Altmann C J， et al. Heparanase mediates renal dysfunction during early sepsis in mice[J]. Physiol Rep， 2013，1（6）：e153.

[26] Palud A， Parmentier-Decrucq E， Pastre J， et al. Evaluation of endothelial biomarkers as predictors of organ failures in septic shock patients[J]. Cytokine， 2015，73（2）：213-218.

[27] Tarbell J M， Cancel L M. The glycocalyx and its significance in human medicine[J]. J. Intern. Med.， 2016，280（1）：97-113.

[28] Colbert J F， Schmidt E P. Endothelial and Microcirculatory Function and Dysfunction in Sepsis[J]. Clin. Chest Med.， 2016，37（2）：263-275.

[29] Mitra R， O Neil G L， Harding I C， et al. Glycocalyx in Atherosclerosis-Relevant Endothelium Function and as a Therapeutic Target[J]. Curr. Atheroscler. Rep.， 2017，19（12）.

[30] Becker B F， Chappell D， Bruegger D， et al. Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx： acute deficits， but great potential[J]. Cardiovasc. Res.， 2010，87（2）：300-310.

[31] Rinaldi S， Adembri C， Grechi S， et al. Low-dose hydrocortisone during severe sepsis： Effects on microalbuminuria[J]. Crit. Care Med.， 2006，34（9）：2334-2339.

[32] Peake S L， Delaney A， Bailey M， et al. Potential Impact of the 2016 Consensus Definitions of Sepsis and Septic Shock on Future Sepsis Research[J]. Ann. Emerg. Med.， 2017，70（4）：553-561.

[33] Adamson R H， Clark J F， Radeva M， et al. Albumin modulates S1P delivery from red blood cells in perfused microvessels： mechanism of the protein effect[J]. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology， 2014，306（7）：H1011-H1017.

[34] Broekhuizen L N， Lemkes B A， Mooij H L， et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetologia， 2010，53（12）：2646-2655.

[35] The P O S. Correction： Combined Anti-Inflammatory and Anti-AGE Drug Treatments Have a Protective Effect on Intervertebral Discs in Mice with Diabetes[J]. PLoS One， 2015，10（3）：e119112.

[36] McCarty TR， Itidiare M， Njei B，et al. Efficacy of transoral incisionless fundoplication for refractory gastroesophageal reflux disease： a systematic review and meta-analysis[J].Endoscopy， 2018，50（7）：708-725.DOI：10.1055/a-0576-6589.

[37] Song J W， Zullo J A， Liveris D， et al. Therapeutic Restoration of Endothelial Glycocalyx in Sepsis[J]. J. Pharmacol. Exp. Ther.， 2017，361（1）：115-121.

[38] Peters W， Drueppel V， Kusche-Vihrog K， et al. Nanomechanics and Sodium Permeability of Endothelial Surface Layer Modulated by Hawthorn Extract WS 1442[J]. PLoS One， 2012，7（1）：e29972.