甲基苯丙胺与海洛因使用障碍者脑局部一致性的差异及其精神特征的相关性研究

刘艳，李永斌，党珊，陈静，李强，朱佳，薛久华，李璇，王玮，李玮*

甲基苯丙胺俗称冰毒，是一种人工合成的具有较强中枢神经系统兴奋作用的苯丙胺类兴奋剂。2017年中国禁毒报告指出，全国登记在册的255.3万名吸毒人员中，滥用合成毒品人员已上升至60.2%，而滥用传统阿片类毒品人员下降至38%，合成毒品已成为我国毒品滥用的新趋势。尽管从神经环路角度，两种毒品最终都是通过激活多巴胺奖赏环路导致成瘾行为的发生[1-3]，但两种毒品所致患者的临床精神症状差异较大[4]。海洛因使用障碍(heroin use disorder，HUD)者通常表现为情感障碍，意志力减退等一般精神障碍的表现，而甲基苯丙胺使用障碍(methamphetamine use disorder，MAUD)者则表现为以幻听，精神错乱等为代表的类精神分裂症样症状，称为甲基苯丙胺相关性精神病(methamphetamine associated psychosis，MAP)。与HUD相比，其所造成的公共安全危害更为严重。

然而，MAUD所致精神损害的神经机制还不明确，MAUD的治疗通常遵循传统毒品的治疗方式。因此，对MAUD相关精神障碍神经机制的研究是目前较为热点的问题之一[5-6]。本研究以HUD患者作为病理对照组，采用静息态功能磁共振的方法，观察MAUD患者与HUD患者脑局部一致性(regional homogeneity，ReHo)存在差异的脑区，并与精神行为学进行相关性分析，探讨MAUD的潜在病理基础，以期为临床药物治疗及外科干预靶点的选择提供客观的实验依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

招募MAUD者共27例，6例因头动、结构异常等原因未纳入研究，因此，本研究共纳入21例，选择人口学资料与MAUD组匹配的健康对照(normal control，NC) 21名，以及人口学资料匹配的HUD患者21例(表1)。

MAUD及HUD组纳入标准：符合美国精神疾病诊断与统计手册第五版(DSM-V)物质使用障碍诊断标准；单纯海洛因或甲基苯丙胺滥用1年以上；无混合药物使用史；吸食方式为嗅吸；年龄18～50岁；扫描当天尿检阴性；男性；右利手。排除标准：头部外伤史，神经症状和(或)神经系统疾病史；患有不适合MR检查的疾病；有MRI检查禁忌证者或幽闭恐惧症患者。

NC组纳入标准：男性，年龄18～50岁，右利手；无药物滥用史、精神或神经病史；无精神疾病家族史；年龄、受教育程度、吸烟情况与药物使用障碍组匹配。排除标准同药物使用障碍组。

本研究通过空军军医大学唐都医院伦理委员会批准，所有受试者在检查前均被告知研究内容并签订知情同意书。

1.2 数据采集

精神症状评价及影像数据采集：在磁共振数据采集之前，所有被试在医师指导下进行症状自评量表(Self-reporting Inventory-90，SCL-90)评分。GE Signa Excite HD 3.0 T MR成像系统，8通道颅脑线圈用于影像数据采集。受试者取仰卧位，固定头部以减少头部运动，佩戴降噪耳塞。常规T2扫描脑内结构无异常者，采集3D结构像及功能像。静息态fMRI扫描采用EPI序列，TR 2 s，TE 30 ms，反转角90°，矩阵：64×64，FOV 256 mm×256 mm，层厚4 mm，间隔0。每个时间点采集32幅图像，共采集150个时间点，扫描时间为5 min 10 s。3D高分辨率结构像采用快速扰相梯度回波(fast spoiled gradient echo，FSPGR)序列，TR 7.8 s，TE 30 ms，矩阵64×64，FOV 256 mm×256 mm，空间分辨率1 mm×1 mm×1 mm。

数据分析：使用Matlab 2015b上运行的DPABI 3.0软件对fMRI影像数据进行预处理，包括转换图像格式、头动检测及校正[平移＞2 mm和(或)旋转＞2°]、空间标准化、平滑处理等，然后采用REST软件进行ReHo计算，使用肯德尔和谐系数(Kandall coefficient concordace，KCC)作为指标来度量每个体素和邻近26个体素时间序列的局部一致性。

2 结果

2.1 三组间精神心理学量表比较

三组间SCL-90量表中总均分、焦虑、敌对、偏执及附加项目存在显著差异。与健康组相比，MAUD组总均分、焦虑、敌对、偏执及附加项目得分显著升高；与HUD组相比，MAUD组敌对项目得分显著升高；HUD组与NC组无显著性差异。具体评分情况见表2。

表1 三组受试者人口学资料统计表Tab.1 Demographic information of participants

2.2 静息态ReHo值组间比较结果

静息状态下三组被试多个脑区ReHo值存在显著差异，差异区主要位于右侧小脑、右侧额中回、右侧壳核、右颞下回，左额上回、左顶下小叶、左侧丘脑及左侧梭状回(表3；图1)。

与NC相比，MAUD组ReHo值升高的脑区有：右额中回、右侧颞下回，ReHo值降低的脑区有：右侧小脑、左额上回、右壳核；HUD组ReHo值升高的脑区为：右额中回；ReHo值降低的脑区为：左侧丘脑，左侧梭状回，右侧壳核，左顶下小叶。

与HUD组相比，MAUD组ReHo值降低的脑区为：右侧小脑、左额上回，ReHo值升高的脑区为：右额中回、右侧颞下回、左侧丘脑(表4；图2)。

2.3 相关性分析

MAUD组心理学量表与ReHo值的相关分析采用基于全脑体素的方法，未发现显著的相关关系。

表2 三组间SCL-90评分组间比较结果(P＜0.05，Bonferroni校正)Tab.2 Comparison results of SCL-90 evaluation among three groups (P＜0.05，Bonferroni corrected)

表3 三组间ReHo值组间比较(P＜0.05，Bonferroni校正)Tab.3 Comparison values of ReHo among three groups (P＜0.05，Bonferroni corrected)

图1 红色表示MAUD、HUD和NC三组间ReHo值存在差异的脑区Fig.1 Red indicates the significant differences of ReHo among three groups.

图2 3组间ReHo值有差异的脑区事后两两比较柱形图(*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001)Fig.2 The column diagrams show the results of post hoc multiple comparisons in brain regions with significantly different ReHo among three groups (*: P＜0.05;**: P＜0.01; ***: P＜0.001).

表4 三组间ReHo值存在差异的脑区解剖位置Tab.4 Anatomical locations of brain regions with differences in ReHo values among three groups

3 讨论

本研究行为学指标分析发现尽管相同吸毒时间内，海洛因吸食量显著高于甲基苯丙胺，但MAUD组具有更显著的精神症状，MAUD可导致包括焦虑、敌对、偏执情绪等在内的多项阳性精神症状，且其中敌对项目的评分显著高于HUD组，这是本研究的创新性发现，这可能与MAUD患者更容易出现精神障碍症状，较HUD患者更容易具有攻击行为等临床特征有关。同时，静息态影像学观察发现甲基苯丙胺和海洛因对大脑静息态局部一致性具有不同的影响。甲基苯丙胺对主管情绪调节、听觉功能及记忆相关脑区的损害更甚。

3.1 额叶的相关功能

本研究显示，MAUD组及HUD组右额中回ReHo值均较正常人增高。相比于HUD及NC组，MAUD组左侧额上回ReHo值显著降低而右侧颞下回显著性升高；HUD组与正常组相比，这两个脑区未见显著性差异。额叶具有不同亚区，额中回被认为主要负责工作记忆及动机驱动，其活动性增强被认为和对药物更高的渴求及冲动性觅药、用药相关[7-8]。额上回被认为主要在抑制性控制及情绪调节中发挥作用，其损害与认知控制及意志控制能力下降相关，从而形成成瘾和戒断后复吸行为[9]。本研究结果显示MAUD组右侧额中回及左侧额上回功能受损，可能是其抑制性控制能力减弱，复吸行为及情绪障碍的潜在生物学基础。

额叶除了抑制性控制、工作记忆、情绪调节等作用，还能通过听觉中枢脱抑制性兴奋原理，以及影响听觉语言知觉的高效脑网络连通性产生幻听症状。颞叶是听觉语言区所在部位，幻听者可检测到颞叶和听觉相关皮层(额叶、顶叶、边缘系统)的激活[10-12]。颞叶和听觉相关皮层功能是否协调在幻听的发生机制中起到重要的作用，在一项精神分裂症幻听患者的研究中，研究者发现额叶功能减弱和颞叶的功能活动明显增强，可能是患者出现幻听的神经影像基础[13]。幻听是甲基苯丙胺相关性精神病的一种常见症状，尽管本研究缺乏对于幻听症状的系统测量，但在一项对国内甲基苯丙胺所致精神病性障碍住院患者的统计中，出现幻听症状的占84.4%。因此，本研究结果显示MAUD组较HUD组左侧额上回ReHo值降低右侧颞下回ReHo值增高，可能在一定程度上提示这两个脑区在MAUD患者幻听症状的产生机制中发挥了作用。在后续的研究中，我们将补充针对幻听的测量，以进一步探讨MAUD患者幻听症状的神经机制。

3.2 相关性分析

除了维持身体平衡，协调运动等多项运动机能，小脑具有许多非运动性功能，包括情绪和认知调节作用及参与记忆过程[14-15]。小脑通过丘脑形成前馈环路并在认识和情绪过程中起作用[16]，小脑和额叶在人类高级认知活动中相互联系[16]。小脑损伤者在学习记忆、执行和认知功能方面会表现出缺陷。有研究发现小脑蚓部畸形会导致情感障碍，可出现社交障碍和自闭症[17]，小脑结构及功能的异常在近年来精神分裂症的研究中多有报道[18-20]。本研究MAUD组右侧小脑ReHo值较HUD组及NC组显著性减低，表明甲基苯丙胺对小脑的损害更甚。

3.3 丘脑、壳核及梭状回的相关功能

本研究HUD组左侧丘脑ReHo值较正常组及MAUD组均显著性降低，MAUD组丘脑ReHo值较正常组减低，但差异无显著性，说明海洛因组对丘脑的损伤较甲基苯丙胺更为严重。丘脑被认为是皮层区和亚皮层区的中继站，在目标导向行为、奖赏、情绪反应和运动功能中起到重要作用。同时，我们发现HUD组左侧梭状回及右侧壳核ReHo值均明显低于正常组及MAUD组，MAUD组右侧壳核ReHo值显著低于正常组。梭状回等枕叶皮层脑区及楔前叶与视觉空间注意力有关[21]。壳核属于中脑边缘系统，是奖赏通路的一部分。丘脑-豆状核通路是控制成瘾的冲动系统，壳核为控制冲动的抑制性神经元分布区[22]，其损伤后抑制信号不能很快传递到丘脑，是物质成瘾的一部分原因[23]。HUD组参与渴求和成瘾形成相关脑区显著的局部一致性降低，可能反映了海洛因较甲基苯丙胺更容易引起成瘾及躯体依赖症状更为严重的特征。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性：(1)研究样本量相对较少；(2)所有的被试均为男性，无法评定甲基苯丙胺对不同性别作用的差异；(3)使用的量表仍不够全面，缺乏针对幻听等甲基苯丙胺特征表现的测量。后续的研究，我们将进一步增加样本量，并补充女性被试，增添更为详尽的行为学量表，以更为深入地探讨MAUD和HUD的神经生物学差异。

基于以上结论，甲基苯丙胺使用障碍较海洛因造成更为严重和广泛的精神障碍症状。MAUD组在右侧小脑、右额中回、右侧颞下回、左侧丘脑及左额上回脑区与HUD组存在显著性差异，这些脑区的功能主要和情绪调节、听觉及记忆相关。上述研究结果对进一步解释MAUD和HUD所致临床表现的差异有一定的帮助，从脑功能的角度阐述了甲基苯丙胺对特定脑区的损害，为寻求甲基苯丙胺使用障碍者特异性的的临床干预提供了一定客观的神经影像学实验依据。

利益冲突：无。