辛伐他汀过敏病人的替代治疗研究

药物过敏也叫药物变态反应，是因用药引起的过敏反应。许多半合成药物作为过敏原具有较强的致敏性，导致过敏的发生率增加。药物过敏已成为当今疾病治疗过程中的一个突出问题。免疫介导的药物超敏反应，其机制较为复杂，分为IgE介导或非IgE介导。主要通过药物原形或代谢产物与载体蛋白结合激活免疫应答，或药物直接与T细胞抗原受体结合激活CD4+T、CD8+T细胞等途径引起体内免疫应答。药物被免疫系统识别后可引发Ⅰ～Ⅳ型超敏反应[1]。他汀类药物过敏机制尚不清楚，有部分过敏病人被检测出IgE抗体。药物刺激机体产生特异性IgE，说明机体可能对该类药物发生Ⅰ型超敏反应[2]。

他汀类药物一般分为半合成与全合成两类，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀是植物提取物为原料的基础上进行结构改造的半合成药物，阿托伐他汀、氟伐他汀等为全合成药物，由于原料药制作工艺上存在差别[3]，过敏机制上也可能存在差异。

辛伐他汀来源为在植物提取物的基础上进行半合成，分子量较大(大于1 000 Da)[1]，基团较多，具备作为抗原引起免疫应答满足的条件(具有抗原性及免疫原性)。从生产工艺上来说其原料药的合成有两种方法：化学合成法与生物合成法，无论哪种方法均以植物中提取的洛伐他汀作为主要原料[4]，在其基础上进行结构改造[5]，因此辛伐他汀与洛伐他汀发生交叉过敏的可能性非常大，目前辛伐他汀与洛伐他汀一样，引起抗原抗体反应的化学结构基团尚不清楚。

辛伐他汀在临床常见的不良反应主要为肝脏毒性，涉及泌尿系统、神经肌肉系统、皮肤、消化系统、呼吸系统等，具体症状如恶心呕吐、过敏、腹痛、便秘、血小板减少、关节痛、发烧等[6]，临床上，过敏反应属于辛伐他汀主要的不良反应之一，其出现的概率低于肝脏毒性及神经肌肉系统毒性[7-8]，从药物过敏分类来说辛伐他汀属于药物不良反应中B型不良反应，是免疫学机制介导的、非剂量依赖的、不可预测的药物不良反应。而肝脏毒性及神经肌肉系统毒性与其使用剂量有关系(属于A型不良反应)[8]，这种不良反应往往是由于药物之间影响肝酶活性而产生的，可以可通过减少药物使用剂量而耐受。而过敏反应与其使用剂量无关，但出现后药物选择受限，如不进行干预治疗(例如动脉粥样硬化及改善预后病人)[9]，心血管疾病病人无法使用该类药物进行预防治疗，疾病并发症出现的风险则会增加。

他汀类药物的作用机制均为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂通过抑制胆固醇合成的限速酶，减少胆固醇的合成，临床上广泛应用于高胆固醇血症和动脉粥样硬化等疾病的治疗[10]。当病人使用辛伐他汀出现过敏时(辅料过敏除外)，能否继续使用他汀类药物进行治疗，能否使用其他不同类别的他汀类药物进行治疗，例如全合成的他汀类药物(如阿托伐他汀)替代，因此，本研究旨在探讨辛伐他汀过敏病人的替代治疗方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年—2018年我院出现他汀类过敏病人共18例，其中辛伐他汀过敏11例(61.1%)，阿托伐他汀过敏4例(22.2%)，瑞舒伐他汀过敏2例(11.1%)，普伐他汀过敏1例(5.6%)。

1.2 研究方法 辛伐他汀过敏病人，急查血常规、肝功能、血脂，之后停用辛伐他汀，在抗过敏治疗后改用阿托伐他汀治疗，并同时复查病人血常规、肝功能、血脂。观察病人停用抗过敏药后改用阿托伐他汀是否再次出现过敏反应。以下症状均考虑为过敏：①面部水肿或发生全身水肿，涉及面部、躯干、下肢等多个部位；②出现小米粒大小相互不融合的丘疹和伴痛痒的斑丘疹或相互融合成片的皮疹。如再次出现过敏则停用阿托伐他汀，给予地塞米松20 mg/d，维生素C 5 g/d静脉输注，输液量1 500 mL/d。

1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0软件通过Pearson相关系数检验方法对结果进行统计。

2 结 果

11例辛伐他汀过敏病人将其替换为阿托伐他汀后，10例未再出现过敏反应，1例(9.09%)出现皮疹，此例病人对其他很多药物都出现过敏反应，怀疑其对该药物中的某种辅料成分过敏，因而出现对多数口服药物过敏的现象。阿托伐他汀治疗与使用辛伐他汀治疗病人嗜碱性粒细胞、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、低密度脂蛋白比较差异有统计学意义，由于检验结果在过敏前后短暂的时间里变化并不是特别明显。因此，辛伐他汀过敏病人可以使用阿托伐他汀替代治疗。详见表1。

表1 更换药物治疗前后嗜碱性粒细胞、ALT低密度脂蛋白变化(±s)

3 讨 论

辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀均由真菌提取，经结构改造所得，结构较为复杂[11]，不排除出现交叉过敏可能，阿托伐他汀、氟伐他汀类药物为全合成药物，从化学结构上考虑，与这几种药物出现交叉过敏的可能性低。因此在临床上对于辛伐他汀出现过敏病人进行干预，结果未发现交叉过敏现象，这为临床治疗提供一种替代方案，为这一类病人换药治疗提供思路，但并不能排除一些对该类药物辅料过敏病人可能出现的药物类过敏反应[12]。关于辛伐他汀过敏[13-14]病人能否使用洛伐他汀治疗，尚无接触过如此治疗的病人，因此无法进行相关研究，无法判断致其过敏基团处于洛伐他汀与辛伐他汀的公共化学部位，还是仅仅存在于辛伐他汀结构上，需要进行更深入的研究。关于阿托伐他汀过敏病人能否替换为辛伐他汀，并无相关研究，在临床上见过1例如此治疗的病人，亦未出现交叉过敏现象。由于病人样本量太少，仍需要临床进一步研究证实。