二甲双胍联合GLP-1受体激动剂对多囊卵巢综合征患者代谢特征影响的Meta分析

胡萍萍，许雷来，蒋学禄

（浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006，1.乳腺科；2.妇产科）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是一种常见的育龄期妇女疾病，其患病率高达15%～20%[1]；临床主要表现为肥胖、多毛症、月经稀发和不孕[2]。据报道30%～75%的PCOS女性患有肥胖症，50%～80%的人表现出不同程度的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[3]。近年来的研究提示，PCOS患者对胰岛素的敏感性受损，与肥胖或雄激素分泌过多有关[4-5]。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，其改善IR和高胰岛素血症的效果已得到公认，有研究指出二甲双胍可通过提高血循环胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的浓度、调节脂肪细胞因子[6]及调节昼夜节律来影响体质量。GLP-1受体激动剂是一种肠促胰素，大多数研究认为GLP-1受体激动剂通过延缓胃排空、增加饱腹感和增强AMPK/Kainate信号、抑制食欲共同作用[7-8]，达到减轻体质量作用。有研究显示GLP-1受体激动剂联合二甲双胍治疗PCOS获得较好的临床疗效，但二甲双胍是否增加GLP-1激动剂对于PCOS的治疗效果一直存在争议，本文旨在通过Meta分析比较GLP-1激动剂单用和联合二甲双胍对于PCOS的治疗效果，为今后的治疗提供部分依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 检索数据库包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学文库、万方数据库、中国知网数据库。检索时限均从建库至2018年12月。英文检索主题词包括：“Glucagon like peptide-1 receptor agonist”；或“Liraglutide”；或“Metformin”；及“Polycystic Ovary Syndrome”。中文检索主题词包括：“GLP-1激动剂”；或“利拉鲁肽”；或“二甲双胍”；及“多囊卵巢综合征”。追溯纳入文献的参考文献，补充获取相关文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①临床诊断为PCOS的患者[9]，年龄不限；②公开发表的随机对照临床试验（RCT），语种限定为英文或者中文，是否实行盲法不做限定；③试验组为二甲双胍联合GLP-1激动剂治疗，对照组为GLP-1激动剂单独治疗；④入组前3个月内未服用研究所涉及药物。排除标准：①非RCT、综述、摘要、会议、病例报道等；②数据不全或无相关结局指标；③合并其他治疗方式且不能排除其影响者；④无组间基线比较者；⑤重复发表的研究或者二次分析。

1.3 资料提取 由2名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如果遇到分歧，则邀请第三方协助判断，缺失资料尽量与文章作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文章题目和摘要，排除不相关文献后，阅读全文，确定最终是否纳入。提取的资料包括：研究者、发表年份、年龄、样本量、干预措施、主要结局指标[包括腰围、体质量、BMI、血清总睾酮、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR）]。

1.4 质量评价 2名评价人员依照Cochrane手册5.1.0[10]推荐的偏倚风险评估工具对纳入随机对照试验进行评价，2名研究者独立评价后进行合并，评价结果以偏倚风险图及偏倚风险总结图表示。

1.5 统计学处理方法 采用Stata 12.0 软件进行分析。采用Q检验（检验水准α=0.1）结合I2定量对纳入研究进行异质性检验，当I2＜50%或P＞0.1时表明各结果之间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行数据合并；当I2＞50%或P＜0.1表明各研究结果间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行数据合并。采用标准化均数差（SMD）评价，各效应量均给出点估计值及95%CI。研究结果异质性判读采用Egger’s检验发表偏倚。所有检验均为双侧检验且设定P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献基本特征

2.1.1 检索结果：初步检索共检出相关文献65篇，删除重复文献后剩余39篇，经阅读文题及摘要初筛删除11篇，经阅读全文复筛删除24篇，最终纳入4篇文献[11-14]。共纳入患者121例，其中试验组（二甲双胍联合GLP-1受体激动剂）61例，对照组（GLP-1受体激动剂）60例。

2.1.2 文献基本特征：所有文献均为接受同行评议的公开发表的文献；本研究共纳入4篇文献均为RCT。所纳入研究的各项基线指标均具有较好的可比性，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 文献的质量评价 纳入的4篇文献[11-14]在结果测量中较好的实施了盲法，对各个结局指标也报道的比较完整；2篇文献[11，13]提及分配隐藏及具体的隐藏方案；2篇文献[12-13]报告了失访及退出情况。质量评价结果以偏倚风险图及偏倚风险总结图表示，见图1-2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BMI、体质量、腰围、血清总睾酮：4 个研 究[11-14]均报道了试验组与对照组患者的治疗后BMI、体质量、腰围、血清总睾酮这4项指标，Meta分析结果显示：2 组比较在腰围方面差异有统计学意义（SMD=0.39，95%CI=0.03～0.75，P=0.035；异质性I2=0%，P=0.456，采用固定效应模型），见图3。其余BMI（SMD=-0.13，95%CI=-0.48～0.23，P=0.492；异质性I2=0%，P=0.739，采用固定效应模型）见图4；体质量（SMD=-0.19，95%CI=-0.54～0.17，P=0.311；异质性I2=0%，P=0.724，采用固定效应模型），见图5；血清总睾酮（SMD=-0.70，95%CI= -1.98～0.57，P=0.279；异质性I2=90.2%，P＜0.001，采用随机效应模型），见图6；2组差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 纳入研究的基线特征

图1 纳入文献偏倚风险图

图2 纳入文献偏倚风险总结图

2.3.2 HOMA-IR、SHBG：3个研究[11-12，14]报道了试验组与对照组患者的治疗后HOMA-IR、SHBG这2项指标，Meta分析结果显示HOMA-IR（SMD=-0.68，95%CI=-2.23～0.86，P=0.386；异质性I2=91.8%，P＜0.001，采用随机效应模型），见图7；SHBG方面（SMD=0.72，95%CI=-0.55～2.00，P=0.266；异质性I2=88.3%，P＜0.001，采用随机效应模型），2组差异均无统计学意义（P＞0.05），见图8。

2.3.3 空腹胰岛素：2个研究[12，14]报道了试验组与对照组患者的治疗后空腹胰岛素这一指标，2组差异无统计学意义（SMD=0.19，95%CI=-0.28～0.66，P=0.426；异质性I2=48.6%，P=0.163，采用固定效应模型），见图9。

图3 GLP-1受体激动剂联合二甲双胍对PCOS患者腰围影响的Meta分析

图4 GLP-1激动剂联合二甲双胍对PCOS患者BMI影响的Meta分析

图5 GLP-1受体激动剂联合二甲双胍对PCOS患者体质量影响的Meta分析

图6 GLP-1受体激动剂联合二甲双胍对PCOS患者血清总睾酮影响的Meta分析

图7 GLP-1受体激动剂联合二甲双胍对PCOS患者HOMA-IR影响的Meta分析

2.3.4 发表偏倚：Egger’s法检验模型结果显示，BMI（P=0.113）、体质量（P=0.164）、腰围（P=0.361）、HOMA-IR（P=0.077）、SHBG（P=0.312）和血清总睾酮（P=0.136）均不存在明显的发表偏倚。

图8 GLP-1受体激动剂联合二甲双胍对PCOS患者SHBG影响的Meta分析

图9 GLP-1受体激动剂联合二甲双胍对PCOS患者空腹胰岛素水平影响的Meta分析

3 讨论

PCOS是常见的女性内分泌紊乱性疾病，与肥胖、IR、高胰岛素血症密切相关，探讨其发病机制后发现往往与体内高雄激素状态有关[15]。近年来在糖尿病患者的临床试验中，GLP-1受体激动剂被认为可用来治疗肥胖症[16]，同时在PCOS患者临床研究中，GLP-1受体激动剂被发现可减轻患者5%～10%的体质量，同时改善其他代谢异常症状[17]。二甲双胍作为一种双胍类降糖药物，临床可通过减少肝糖生成，改善胰岛素敏感性而抑制小肠对葡萄糖吸收，同时增强外周组织葡萄糖利用率而调节患者脂代谢和性激素水平，在临床PCOS患者治疗中广泛运用[18]。目前有多项Meta分析证实GLP-1受体激动剂及二甲双胍在糖尿病患者中具有减轻体质量，降低BMI等改善代谢作用[19-20]；但在PCOS患者临床研究中的循证依据较少，关于两者联合治疗PCOS的研究更是不多，本研究以GLP-1受体激动剂和二甲双胍联合治疗作为干预措施进行Meta分析，结果显示GLP-1受体激动剂联合二甲双胍相较于GLP-1受体激动剂单用在改善PCOS患者代谢方面除了腰围之外，BMI、体质量、HOMA-IR、血清空腹胰岛素水平、SHBG、血清总睾酮均无显著差异；其与NIAFAR等[21]的研究结果不一致，其原因可能为干预措施不同，NIAFAR仅用GLP-1受体激动剂单药治疗而本研究以联合治疗为主，并且是以患者治疗前后临床数据作为对比，而本研究是以治疗后的2组患者临床数据作为对比。

二甲双胍增加GLP-1受体激动剂对于PCOS的治疗效果仅体现在PCOS患者腰围方面，而在BMI、体质量、HOMA-IR、空腹胰岛素水平、SHBG、血清总睾酮方面二甲双胍并不增加GLP-1受体激动剂的治疗效果，受纳入研究数量和质量限制，期待更多高质量研究予以验证上述结论。