药物涂层球囊在冠状动脉介入治疗中的应用进展

吴申 钟益刚 许轶洲

[摘 要] 经皮冠状动脉介入治疗技术已广泛应用于冠心病的治疗，药物涂层球囊作为经皮冠状动脉介入治疗技术中的后起之秀，可运送抗增殖药物以抑制血管内膜增生，并不增加金属支架层，降低了血管炎症反应及支架内血栓形成风险，目前在支架内再狭窄、小血管病变及侧支分叉病变等领域显示出良好的治疗效果。本文就药物球囊的基本原理及其在不同病变中治疗的进展进行综述，为其在介入治疗中的应用提供参考。

[關键词] 药物涂层球囊;冠心病;支架内再狭窄;冠状动脉原发病变

中图分类号：R54

文献标识码：A文章编号：1009-816X（2019）02-0167-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.020

随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）技术的不断发展，药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）的有效性和安全性已经得到多项临床研究的证实，2014年ESC/EACTS发布的心肌血运重建指南将DCB作为IA级推荐用于治疗各类支架内再狭窄[1]。2016年，我国指南亦将DCB作为IA级推荐用于治疗各类支架内再狭窄[2]。本文就DCB的结构和原理及其在不同病变中治疗的进展进行综述如下。

1 DCB的结构和原理

DCB由球囊、抗增殖药物和包被载体物质三个部分组成，球囊通常为半顺应性球囊，到达靶病变部位后，以7～8atm的命名压扩张30～60s，球囊表面8%～18%的抗增殖药物在球囊膨胀过程中被释放到血管壁上[3]。紫杉醇因可被快速摄取和长期保留被认为是目前DCB的首选抗增殖药物，目前可供使用的药物球囊使用2～3μg/mm2的紫杉醇剂量。载体物质是DCB的关键组成部分之一，由于紫杉醇的疏水性限制了球囊扩张时其在血管壁上的转移，包被载体物质的引入使紫杉醇能够通过亲水环境转移到血管壁的组织上，它决定了DCB的药代动力学，并减少药物转运过程中损失量。

2 DCB在冠状动脉介入治疗中的应用

2.1 支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）：

2.1.1 裸金属支架（bare-metalstent，BMS）再狭窄：PACCOCATH-ISR研究[4]首次将52例BMS-ISR患者分为紫杉醇DCB与未涂层球囊两组，术后6个月的随访结果显示，药物球囊明显减少了晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL），未涂层球囊组（23例）中的有10例（43%）出现再狭窄，而涂层球囊组（22例）中只有1例（5%）出现再狭窄。该研究的2年[5]和5年[6]的随访结果证实了DCB治疗的长期有效性。PEPCAD-II研究[7]比较了DCB与第1代药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）在治疗BMS-ISR方面的差异，该研究将131名BMS-ISR患者分为DCB和DES两组，以术后6个月的LLL为主要终点，结果显示DCB低于DES。比较DCB与第2代DES治疗BMS-ISR的多项临床研究均显示DCB不劣于DES[8～10]。SEDUCE研究[8]纳入50名BMS-ISR患者，分为DCB和DES两个治疗组，术后9个月时使用光学相干断层扫描（OCT）评估两者效果，DCB表现出更好的血管斑块愈合特性，但与DES相比，血管直径狭窄百分比往往稍差。IBS V研究[9]比较了DCB和第2代DES治疗BMS-ISR的效果，共计纳入189名BMS-ISR患者，术后9个月的随访显示，DES组相比于DCB组在术后9个月的血管造影结果更好一些，但两组无靶血管血运重建（target vessel revascularization，TVR）之类的临床差异。2016年，Pleva等[10]发布的一项136名BMS-ISR患者的研究，研究的主要终点设为术后12个月的LLL，该研究显示DCB的LLL较DES低。但是两者的血管再狭窄率和TVR发生率没有达到显著性。

2.1.2 DES再狭窄：ISAR-DESIRE3研究[11]首次比较了DCB与普通球囊血管成形术（plain old balloon angioplasty，POBA）或第1代DES治疗DES-ISR的效果，其中DCB的疗效始终优于POBA，与第1代DES相比显示了相似的效果。ISAR-DESIRE3研究的3年随访[12]结果发现，与DES相比，DCB的死亡/心肌梗死风险更低，这可能与“多层DES（sandwich DESs）”中支架血栓形成风险增加有关。PEPCAD China ISR研究的2年随访结果也表明DCB和DES都具有良好的长期的临床疗效[13]。2016年RIBS IV研究[14]的1年随访显示，DCB比DES表现出更低的主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）发生率。DCB或DES治疗BMS-ISR及DES-ISR都有着良好的效果，因此，2014年ESC/EACTS发布的心肌血运重建指南将DCB和DES均作为IA级推荐用于治疗BMS-ISR或DES-ISR[1]。因此目前临床上，可根据患者具体情况选择相应的ISR的治疗策略。

2.2 冠状动脉原发病变的治疗：

2.2.1 小血管病变（small vessel disease，SVD）：冠状动脉小血管目前尚无明确定义，一般定义为直径<2.80～3.00mm[15]，小血管病变支架植入后的新内膜形成的能力可能有限，因而术后ISR的风险高且不良临床事件发生风险增加。DCB在SVD的PCI治疗中可能具有更好的临床作用，原因是：（1）在没有金属支架和聚合物的情况下血管炎症较少;（2）保留原有的解剖结构，血管内不留支架，减少异常血流并允许血管正向重塑;（3）有更好的通过性，更容易到达靶血管病变处。PEPCAD I研究[16]评估了118名平均血管直径为（2.35±0.19）mm患者的DCB疗效。82/120（68.3%）的患者仅接受DCB治疗，32/120（26.7%）患者额外的植入了BMS。总的来说，DCB治疗SVD显示良好的6个月造影结果和1年随访的临床数据。PEPCAD I的3年随访显示在小血管病变中使用DCB的持久效果也是良好的[16]。PICCOLETTO研究[17]首次将第一代DiorI DCB（28例）与TaxusLibertéDES（29例）进行比较，血管直径<2.75mm的冠状动脉原发病变患者被随机分配到DCB组或DES组，直径百分比狭窄率作为主要终点，由于DES组的血管造影结果明显优于DCB[（24.3±25.1）% vs（43.5±27.4）%]，因此该研究在三分之二患者入选后终止[17]。与PEPCAD I研究相比，DCB的不良结果可能的原因是，DiorI DCB药物剂量较低，以及DCB组中使用较低的预膨胀率和较低的球囊扩张压等治疗程序上的差异。在BELLO[18]研究中，182例直径2.8mm的血管病变患者被随机分配到DCB治疗组（n=90）或DES植入组（n=92），DCB的LLL明显低于DES[（0.08±0.38）mm vs（0.29±0.44）mm]，然而，DES的直径狭窄百分比和净增益优于DCB。但与DES相比，DCB的3年MACE发生率有着显著优势（15.4% vs 38.9%;P=0.02）[19]，该研究显示用DCB治疗SVD可能获益更大。2018年ESC发布的BASKET-SMALL2是最新关于紫杉醇DCB与第2代DES在SVD治疗中的一项大型随机对照研究[20]，758例直径<3mm的SVD患者被随机分配到DCB组（382例）和DES组（376例），分别在成功预扩张后植入DCB或DES。临床终点是12个月后的MACE发生率，结果显示两组全分析人群中的MACE发生率相似。该研究进一步证实了DCB在SVD治疗中的安全性和有效性。

2.2.2 分叉病变：分叉病变是冠状动脉PCI治疗的一个严重挑战，目前主支（main branch，MB）支架与侧枝（side branch，SB） 支架置入术仍然是大多数分叉病变的默认方法。然而最近多项研究表明，在SB中使用DCB优于常规的POBA。DEBIUT研究[21]将117例患者分为三组：第1代Dior DCB预处理+BMS，BMS+無涂层的对照球囊，紫杉醇DES+无涂层球囊。DCB+BMS策略在6个月的LLL方面取得了尚可接受的结果[21]，但其血管造影和临床结果未能显示优于传统BMS的治疗策略。这可能是由于在BMS和DES组中使用POBA治疗的SB有着更大的球囊扩张压，以及第1代DiorDCB较差的药物输送属性（无包被载体物质）导致。BABILON研究[22]随机将108例患者分为两组，比较了MB/SB-DCB+MB-BMS与DES在冠状动脉原发分叉病变中两者的血管造影和临床效果。在这项研究中，两种策略在SB中均显示类似结果，但DCB+BMS组MACE发生率增加。

此后，治疗策略的研究切换到SB-DCB+MB-DES，Schulz等[23]报道一项39例SB≥2mm的分叉病变仅使用DCB的研究，术后4个月的随访显示，单用DCB治疗分叉病变的再狭窄率和TVR低，该研究的不足在于随访时间较短并且缺乏相应的DES或BMS对照组。在BIOLUX-I研究中，Worthley等[24]评估了MB-DES和SB-DCB联合使用的球囊对吻技术治疗单分叉病变的可行性和安全性，术后9个月的定量随访显示，SB的LLL仅为（0.10±0.43）mm，且未观察到2次再狭窄。1年后的随访结果为1例死亡，3例心肌梗死（1例疑似，2例非靶血管），1例TVR，未观察到支架血栓形成。DEBSIDE研究[25]也是一项MB-DES和SB-DCB的研究，DCB在SB的LLL方面也显示出了良好的效果。目前为止，相关研究显示了DCB在SB治疗中的良好前景，但随着第3代DES的逐渐应用，还需更多的研究来验证DCB在SB中的治疗作用。

2.2.3 冠状动脉大血管原发病变：由于DES在冠状动脉大血管中有着良好的效果和安全性[28]，因此冠状动脉大血管（常定义为直径>2.80mm）原发病变的DCB治疗研究较少。尽管如此，仍有证据表明单用DCB（DCB-only）策略也可以实现良好的的LLL结果。Valentines II研究[26]使用第2代Dior-DCB作为POBA治疗冠状动脉原发病变，结果显示累计MACE事件为8.7%，总TVR 6.9%，无血管血栓形成。在这项研究中，尽管预扩张率高至85%，但需要补救性植入支架的仅为11.3%。可以看出，DCB在冠状动脉大血管原发病变中的治疗在技术上是可行的，并且在理论上是有吸引力的。但由于缺乏明确直接的比较，故目前在冠状动脉大血管中单用DCB仍被认为是有争议的。与DES相比，DCB-only术后双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时间只需1-3个月，这大大缩短了DAPT时间。因此，在不愿或不适合植入DES的患者中，DCB仍是可供选择的PCI策略。

2.2.4 慢性完全闭塞（chroinc total occlusion，CTO）：尽管DES优于BMS，但在CTO的治疗中仍然面临巨大的技术挑战，支架植入术后仍受限于其长期效果和安全性的限制。在PEPCAD-CTO研究[27]中，48位患者在CTO开通和球囊扩张后，整个病灶用BMS植入，然后用DCB治疗支架段以及支架边缘，与使用第1代DES治疗的患者匹配和比较的结果显示，两者的临床结果和支架内LLL无差异，而前者术后只需6个月的DAPT，1年后的随访显示无支架内血栓形成。

2.2.5 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）：DES在AMI中的应用减少了血管再狭窄，但仍存在支架覆盖不全和支架贴壁不良的风险，这增加了支架内血栓形成的风险[28]。DCB由于不在血管中植入支架，使其有可能成为AMI中一种有吸引力的治疗策略。PAPPA研究[29]评估了DCB血管成形术策略的安全性和可行性，在AMI直接PCI术中进行血栓抽吸和适当的预扩张，不置入支架，只在C型至F型冠状动脉夹层或管腔狭窄> 50%的情况下额外进行支架置入。1年的随访显示，100例中仅5例（5%）发生了MACE事件（2例为心源性猝死，3例为TVR）。DCB-AMI研究非随机第四组[30]的结果显示，40例直接PCI患者接受了DCB-only策略，该组中DCB-only策略的血管造影复查结果不劣于单用BMS和DCB+BMS，但劣于DES。台湾Fang等[31]报道了一项117例AMI患者连续入组的研究，分为DCB-only组（75例）和DES组（42例），1年的随访结果显示，两组的MACE事件发生率相似。DCB-only策略能够成为DES禁忌证患者直接PCI的替代方法，但还需要更多的相关研究来验证DCB在AMI治疗中的价值。

3 结论

总而言之，DCB技术为冠状动脉疾病的治疗提供了一种令人兴奋的新方法，DCB的不断进步一定会使其成为介入医生更为得力的工具。DCB可成为出血风险增加患者或多支架层再狭窄患者的治疗选择。但鉴于目前的相关研究和药物洗脱支架相关的众多数据，DCB的最强适应证仍然在于支架内再狭窄领域。在分叉病变、小血管病变等冠状动脉复杂病变情况下，DCB也有着良好的效果。在冠状动脉大血管原发病变、AMI、CTO等领域仍需进一步的研究来论证DCB治疗的价值。

参考文献

[1]Windecker， S， P Kolh， F Alfonso， et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization： the task force on myocardial revascularization of the european society of cardiology （ESC） and the european association for cardio-thoracic surgery （EACTS）developed with the special contribution of the european association of percutaneous cardiovascular interventions （EAPCI）[J]. Eur Heart J，2014，35（37）：2541-2619.[2]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）[J].中华心血管病杂志，2016，44（5）：382-400.

[3]Scheller B， Speck U， Abramjuk C， et al. Paclitaxel balloon coating， a novel method for prevention and therapy of restenosis[J]. Circulation，2004，110（7）：810-814.[4]Scheller B， Hehrlein C， Bocksch W， et al. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter[J]. N Engl J Med，2006，355（20）：2113-2124.[5]Scheller B， Hehrlein C， Bocksch W， et al. Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter[J]. Clin Res Cardiol，2008，97（10）：773-781.

[6]Scheller B， Clever YP， Kelsch B， et al. Long-term follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter[J]. JACC Cardiovasc Interv，2012，5（3）：323-330.

[7]Unverdorben M， Vallbracht C， Cremers B， et al. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis[J]. Circulation，2009，119（23）：2986-2994.

[8]Adriaenssens T， Dens J， Ughi G， et al. Optical coherence tomography study of healing characteristics of paclitaxel-eluting balloons vs. everolimus-eluting stents for in-stent restenosis： the SEDUCE （safety and efficacy of a drug eluting balloon in coronary artery restenosis） randomised clinical trial[J]. EuroIntervention，2014，10（4）：439-448.

[9]Alfonso F， Perez-Vizcayno MJ， Cardenas A， et al. A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent-in-stent restenosis： the RIBS V Clinical Trial （restenosis intra-stent of bare metal stents： paclitaxel-eluting balloon vs. everolimus-eluting stent）[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（14）：1378-1386.

[10]Pleva L， Kukla P， Kusnierova P， et al. Comparison of the efficacy of paclitaxel-eluting balloon catheters and everolimus-eluting stents in the treatment of coronary in-stent restenosis： the treatment of in-stent restenosis study[J]. Circ Cardiovasc Interv，2016，9（4）：e003316.

[11]Rittger H， Brachmann J， Sinha AM， et al. A randomized， multicenter， single-blinded trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting stent restenosis：the PEPCAD-DES study[J]. J Am Coll Cardiol，2012，59（15）：1377-1382.

[12]Kufner S， Cassese S， Valeskini M， et al. Long-term efficacy and safety of paclitaxel-eluting balloon for the treatment of drug-eluting stent restenosis： 3-year results of a randomized controlled trial[J]. JACC Cardiovasc Interv，2015，8（7）：877-884.

[13]Xu B， Qian J， Ge J， et al. Two-year results and subgroup analyses of the PEPCAD China in-stent restenosis trial： A prospective， multicenter， randomized trial for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2016，87（Suppl 1）：624-629.

[14]Alfonso F， Perez-Vizcayno MJ， Garcia Del Blanco B， et al. Comparison of the efficacy of everolimus-eluting stents versus drug-eluting balloons in patients with in-stent restenosis （from the RIBS IV and V randomized clinical trials）[J]. Am J Cardiol，2016，117（4）：546-554.

[15]Meneguz-Moreno RA， Ribamar Costa J， Jr. A Abizaid. Drug-coated balloons： hope or hot air： update on the role of coronary DCB[J]. Curr Cardiol Rep，2018，20（10）：100.

[16]Unverdorben M， Kleber FX， Heuer H， et al. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter in the PEPCAD I study： are lesions clinically stable from 12 to 36 months[J]. EuroIntervention，2013，9（5）：620-628.[17]Cortese B， Micheli A， Picchi A， et al. Paclitaxel-coated balloon versus drug-eluting stent during PCI of small coronary vessels， a prospective randomised clinical trial. The PICCOLETO study[J]. Heart，2010，96（16）：1291-1296.

[18]Latib A， Colombo A， Castriota F， et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels： the BELLO （balloon elution and late loss optimization） study[J]. J Am Coll Cardiol，2012，60（24）：2473-2480.

[19]Latib A， Ruparelia N， Menozzi A， et al. 3-year follow-up of the balloon elution and late loss optimization study （BELLO）[J]. JACC Cardiovasc Interv，2015，8（8）：1132-1134.

[20]Jeger RV， Farah A， Ohlow M-A， et al. Drug-coated balloons for small coronary artery disease （BASKET-SMALL 2）： an open-label randomised non-inferiority trial[J]. The Lancet，2018，392（10150）：849-856.

[21]Stella PR， Belkacemi A， Dubois C， et al. A multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in bifurcation lesions treated with a single-stenting technique： six-month angiographic and 12-month clinical results of the drug-eluting balloon in bifurcations trial[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2012，80（7）：1138-1146.

[22]Lopez Minguez JR， Nogales Asensio JM， Doncel Vecino LJ， et al. A prospective randomised study of the paclitaxel-coated balloon catheter in bifurcated coronary lesions （BABILON trial）： 24-month clinical and angiographic results[J]. EuroIntervention，2014，10（1）：50-57.

[23]Schulz A， Hauschild T， Kleber FX， Treatment of coronary de novo bifurcation lesions with DCB only strategy[J]. Clin Res Cardiol，2014，103（6）：451-456.

[24]Worthley S， Hendriks R， Worthley M， et al. Paclitaxel-eluting balloon and everolimus-eluting stent for provisional stenting of coronary bifurcations： 12-month results of the multicenter BIOLUX-I study[J]. Cardiovasc Revasc Med，2015，16（7）：413-417.

[25]Berland J， Lefevre T， Brenot P， et al. DANUBIO-a new drug-eluting balloon for the treatment of side branches in bifurcation lesions： six-month angiographic follow-up results of the DEBSIDE trial[J]. EuroIntervention，2015，11（8）：868-876.

[26]Waksman R， Serra A， Loh JP， et al. Drug-coated balloons for de novo coronary lesions： results from the Valentines II trial[J]. EuroIntervention： journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology，2013，9（5）：613-619.

[27]Wohrle J， Werner GS. Paclitaxel-coated balloon with bare-metal stenting in patients with chronic total occlusions in native coronary arteries[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2013，81（5）：793-799.

[28]Abdel-Karim AR， Uretsky BF. The importance of malapposition in angiographically optimized stenting in contemporaneous interventions[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther，2018，16（8）：599-605.

[29]Vos NS， Dirksen MT， Vink MA， et al. Safety and feasibility of a paclitaxel-eluting balloon angioplasty in primary percutaneous coronary intervention in amsterdam （PAPPA）： one-year clinical outcome of a pilot study[J]. EuroIntervention，2014，10（5）：584-590.

[30]Nijhoff F， Agostoni P， Belkacemi A， et al. Primary percutaneous coronary intervention by drug-eluting balloon angioplasty： the nonrandomized fourth arm of the DEB-AMI （drug-eluting balloon in ST-segment elevation myocardial infarction） trial[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2015，86（Suppl 1）：S34-44.

[31]Fang CY， Fang HY， Chen CJ， et al. Comparison of clinical outcomes after drug-eluting balloon and drug-eluting stent use for in-stent restenosis related acute myocardial infarction： a retrospective study[J].Peer J，2018，6（e）：e4646.

（收稿日期：2018-10-11）