DPMAS序贯血浆置换治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的短期疗效

农村立，郭 堑,韦秋芳,黄金丽,彭雪寒

(广西医科大学第四附属医院/柳州市工人医院感染性疾病科，广西柳州 545005)

慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，是我国最为常见的肝衰竭临床类型，主要病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染[1]。慢加急性肝衰竭病死率可高达60%～70%，且近年来有逐渐升高的趋势[2-3]。慢加急性肝衰竭一旦确诊，在采用内科综合治疗的基础上，应早期进行人工肝治疗，并根据病情发展情况进行肝移植[1]。本研究对比观察了双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorb system，DPMAS)序贯血浆置换(plasma exchange，PE)和单纯PE两种非生物型人工肝治疗方法在12周内的短期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 以2015年1月至2017年12月在广西医科大学第四附属医院住院治疗的乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者为研究对象。所有患者均为HBV感染者，诊断符合2012年《肝衰竭诊疗指南》[1]，排除合并其他肝炎病毒感染及合并人类免疫缺陷病毒感染者，排除胆汁性、酒精性肝病及自身免疫性肝病，排除药物中毒导致的肝衰竭，排除肝脏肿瘤或接受肝移植患者，排除伴有肾脏基础疾病引起的肾功能不全或长期抗凝治疗的患者。所有患者住院期间均接受相类似的抗病毒、护肝、对症支持等内科综合治疗。本研究由本院伦理委员会审核通过且所有患者均签署知情同意书。

1.2分组方法 利用随机数字表法将患者分为观察组和对照组。观察组人工肝治疗采用DPMAS序贯PE技术，即采用先行PE后行DPMAS的方案；对照组采用PE方案。

1.3设备与耗材 伟力WLXGX-8888；MPS05血浆分离器(意大利贝尔克)，HA330-Ⅱ树脂血液灌流器(珠海健帆)，BS330血浆胆红素吸附柱(珠海健帆)，双腔深静脉导管(益心达)，一次性体外循环血液管路(天益好)。

1.4方法 PE方法：术前按血浆置换模式连接管路，肝素化预冲洗管路方法同前，治疗前常规使用地塞米松5 mg静脉注射、10%葡萄糖酸钙20 mL加入5%葡萄糖氯化钠250 mL中静脉滴注，预防过敏；置换液采用新鲜冰冻血浆；术中血流速度100～150 mL/min，血浆分离速度20～30 mL/min。每次血浆置换量为 2 000～2 500 mL；治疗结束后用硫酸鱼精蛋白注射液对抗肝素，剂量为肝素总量的一半(最多不超过50 mg)，每次治疗时间为120～180 min，治疗间隔3～5 d，根据病情决定治疗次数。

DPMAS序贯PE方法：术前按血浆置换模式连接管路，血浆置换量1 000～2 000 mL，操作方法同PE。DPMAS序贯治疗前需要预先用0.9%生理盐水1 000 mL进行预冲，排尽管路及柱体内气体，再用500 mL肝素钠生理盐水(含肝素钠20 mg)进行肝素化预冲，10～30 min达到肝素化后将整个管路密闭；选择肝素钠10～20 mg作为抗凝剂，并根据病情及凝血功能调整用量；术中血流速度100～120 mL/min，控制血浆分离速度20～30 mL/min，吸附时间一般为120～180 min或血浆处理量3 600～5 400 mL；治疗结束用硫酸鱼精蛋白注射液对抗肝素，剂量为肝素总量的一半(最多不超过50 mg)；治疗间隔3～5 d，根据患者病情决定治疗次数。

1.5观察指标和随访 以人工肝治疗前1天作为随访起点，收集所有患者的临床资料，包括性别、年龄、随访起点后的住院时间、人工肝治疗次数、血浆用量、血清总胆红素(TBIL)、清蛋白(ALB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)等；以患者随防12周内生存或死亡为随访终点。终点判断标准：住院期间患者病情恶化、放弃抢救治疗出院或死亡判断为死亡病例；患者12周后返院复诊为生存病例；对于未复诊者，电话随访确定患者生存或死亡。

2 结 果

2.1一般资料 共64例符合入选要求的病例进入研究，男55例(85.9%)，女9例(14.1%)，年龄24～66岁，平均(39.30±8.65)岁。其中观察组(DPMAS+PE)33例，对照组(PE)31例，所有患者人工肝治疗前临床资料和血清生化指标见表1。

2.2人工肝治疗后的临床资料 64例患者经人工肝治疗并完成12周随访，观察组(DPMAS+PE)生存者27例，对照组(PE)生存者25例，两组生存率比较差异无统计学意义(81.82%vs. 80.64%,χ2=0.184，P=0.831)。两组患者随访期间人工肝治疗次数、血浆用量和住院时间，见表2。

2.3人工肝治疗对生存患者血清生化学指标的影响 随访12周，55例生存患者治疗前后临床资料和血清生化指标，见表3。其中存活患者中，观察组的平均血清总胆红素在2周、4周的随访观察中分别下降了49.84%和52.07%，较对照组的29.74%和46.08%更有优势；同时，4周内对照组蛋白丢失和INR增加的情况也较对照组明显。两组患者血清总胆红素变化趋势，见图1；血清清蛋白时间变化趋势，见图2；血清INR比较变化趋势，见图3。

表1 64例患者人工肝治疗前临床资料和血清生化学指标

表2 64例患者人工肝治疗后的临床资料

表3 55例生存患者治疗前后血清生化指标比较

续表3 55例生存患者治疗前后血清生化指标比较

图2 患者血清清蛋白变化趋势

图3 患者血清INR变化趋势

3 讨 论

单纯PE技术虽然具有技术简单，医疗成本相对较低的特点，但在临床用血日益紧张的形式下，单纯PE的人工肝临床应用正逐渐受到限制。DPMAS技术的出现，很大程度上缓解了人工肝技术对于患者外源血浆的需求压力。在人工肝治疗中，将分离出的血浆依次送入BS330胆红素吸附柱、HA330-Ⅱ型血液灌流器后再回入患者体内，这种全新的组合方式，利用了广谱吸附剂和特异性吸附剂，使得DPMAS不仅能够吸附胆红素，还能清除炎症介质，又弥补了特异性吸附胆红素的不足，因此理论上DPMAS技术不需要外源血浆亦可开展[4-6]。但在治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的实际临床应用中，发现其临床疗效往往不如PE[7-9]，因此DPMAS联合PE是人工肝治疗中平衡血浆用量和临床疗效的捷径[10-12]。

本研究发现，85.9%的患者采用DPMAS序贯PE技术或单纯PE治疗后肝功能均获得较好改善，12周内随访两组的生存率差异无统计学意义(t=0.184，P=0.831)，提示在治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭中，短期内DPMAS序贯PE相对于单纯PE技术而言并未使得患者获得更高的生存收益，但大部分患者治疗后肝功能改善。但在4周内的随访观察中，DPMAS序贯PE技术的血清胆红素清除效率和下降趋势较单纯PE技术更为明显，观察组的平均血清总胆红素在2周、4周的随访观察中分别下降了49.84%和52.07%，较对照组的29.74%和46.08%更有优势，可见采用DPMAS序贯PE技术使得在减少人工肝治疗次数和缩短住院时间上均优于单纯PE技术。

本研究也发现，在人工肝治疗期间(4周内)，DPMAS序贯PE对于血浆清蛋白和凝血功能的影响相对于单纯PE治疗更为明显，但结束人工肝治疗后，随着病情的改善，低蛋白血症和凝血功能异常均能得到恢复。分析原因，考虑与人工肝治疗中选用的血浆分离器未能很好分离血浆中清蛋白和术后肝素化中和不充分相关，提示虽然联合PE能一定程度弥补单纯DPMAS无法补充凝血因子、清蛋白的不足，但毕竟血浆内此类相关成分含量较少，对低蛋白血症和凝血异常的改善有限。因此在人工肝治疗期间，应重视DPMAS序贯PE有清蛋白丢失及PT延长的不良反应，选择能有效分离血浆清蛋白的选择性血浆分离器，并及时给予对症治疗有助于减少血浆清蛋白丢失和PT延长的不良反应。另外，实践中发现采用DPMAS序贯PE方法，只需一台人工肝机即可完成全部治疗操作，节约了血液管路耗材，不仅为患者节约了治疗费用，而且减少了更换血路所带来的医疗风险和并发症，更有助于提高患者的临床疗效和保障医疗安全。

本研究标明，DPMAS序贯PE不仅可以有效降低血清胆红素水平，清除肝衰竭毒素，改善肝功能，还具有减少血浆用量，减少人工肝治疗次数和缩短住院时间的临床优势，是治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭一种行之有效的治疗手段。