干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病临床特点和复发影响因素分析

裴文迪，廖 浩，黄 宇，曲 航，黄 琴

(1.南方医科大学第二临床医学院，广州 510220；2.南方医科大学南方医院风湿免疫科，广州 510515)

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一种主要累及神经系统的炎性病变，以视神经炎和横贯性脊髓炎同时或者短期内相继发生为特征，因为临床上复发性神经炎和复发性节段横贯性脊髓炎容易进展为视神经脊髓炎，故目前将其与视神经脊髓炎一并称为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)[1]。干燥综合征(sjogren syndrome,SS)是一种以侵犯外分泌腺尤其以侵犯唾液腺和泪腺为主的慢性炎症性自身免疫病，临床上除眼干和口干的症状外，也可出现多系统和多器官损伤的症状[2]。

近来越来越多的研究报道NMOSD患者常常伴发SS，多以临床个案报道为主，NMOSD合并SS的发病率为2%～30%[3]。目前国内外关于NMOSD合并SS与单纯NMOSD之间差异的相关研究不多，关于NMOSD合并SS的复发影响因素的相关研究甚少。分析NMOSD合并SS的临床特点及其复发影响因素，对两种疾病伴发的认识及临床上治疗方案的选择均有重要意义。本研究搜集了179例NMOSD患者的临床和影像学特征，其中合并SS患者33例，分析其临床特点及复发影响因素，以期为临床治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1一般资料 对2011年1月至2016年12月南方医科大学南方医院神经内科、风湿免疫科的住院患者进行筛选。纳入标准：(1)符合2006年WINGERCHUK等[4]提出的NMO诊断标准；(2)符合2012年美国风湿病学会的SS诊断标准[5]。排除标准：(1)其他导致视力下降的眼科疾病(青光眼、屈光不正、视网膜病变等)、颅内病变(脑血管病变、感染性疾病、变性疾病等)或其他性质的视神经病变(遗传性、创伤性、缺血性等)；(2)排除其他可能导致眼干和口干的自身免疫性疾病。最终纳入符合纳入标准的患者179例。

1.2方法 收集179例患者的临床资料，包括性别、发病年龄、就诊年龄、病程、首发症状、扩展功能障碍状态量表(EDSS)评分、实验室检查、影像学检查、治疗方案及随访1年内复发情况等临床资料。复发的定义：患者报告或客观检查到新的急性中枢神经系统脱髓鞘事件，距离上次发作间隔时间至少1个月，并且临床症状至少持续1 d[6]。采用细胞转染免疫荧光法进行血清AQP4-IgG检测。根据患者是否合并SS，将179例NMOSD患者分为NMOSD-SS组(33例，18.4%)、NMOSD-非SS组(146例，81.6%)，比较两组间临床特点、实验室检查、影像学特点、1年内复发情况的差异。

2 结 果

2.1一般情况 在纳入研究的179例患者中，NMOSD-SS患者33例(18.4%)，NMOSD-非SS患者146例(81.6%)；女143例(79.9%)，男36例(20.1%)；年龄最大73岁，最小15岁，平均年龄(42.30±15.05)岁。相比NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的女性比例更高(93.9%vs. 76.7%，P<0.05)，治疗前EDSS评分更高[(5.15±2.54)分vs. (3.81±2.71)分，P<0.05]。两组患者发病年龄、病程差异无统计学意义(表1)。

表1 NMOSD-SS及NMOSD-非SS患者初发情况分析

续表1 NMOSD-SS及NMOSD-非SS患者初发情况分析

2.2首次发作受累部位 所有纳入患者首次发作时均进行视觉诱发电位(VEP)、头颅及脊髓磁共振(MRI)检查。结果显示，133例(74.7%)患者的脊髓至少一处受到损伤，115例(64.2%)患者头颅中出现至少一处病灶。两组患者视神经受累均以双侧居多，受累时VEP检查均有潜伏期延长的特点。但两组间视神经受累损伤位点及方位差异无统计学意义(P>0.05)。大脑病灶中，岛叶损伤出现差异，NMOSD-SS患者岛叶损伤比例较NMOSD-非SS患者高(3.0%vs0，P=0.035)，额叶、颞叶、顶叶、枕叶、海马损伤无明显差异。脑内其他部位如小脑、脑干、间脑损伤及脑白质变性均无明显差异。脊髓损伤中，颈髓及腰髓损伤无明显差异，但胸髓损伤差异明显，33例NMOSD-SS患者中，21例(63.6%)出现胸髓损伤，146例NMOSD-非SS患者中，60例(41.1%)出现胸髓损伤，NMOSD-SS患者的胸髓受累率更高(P=0.012)。

2.3实验室检查 两组患者的血常规、生化(肝功能、肾功能、电解质)等指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。脑脊液常规及生化检查、AQP4检测结果比较见表1。33例NMOSD-SS患者中有27例(81.8%)进行了脑脊液检查，而146例NMOSD-非SS患者中仅95例(65.1%)完善了脑脊液检查。相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的脑脊液糖浓度较低，但差异无统计学意义(P=0.067)，NMOSD-SS患者AQP4-IgG阳性率为87.9%，在NMOSD-非SS患者中阳性率为89.0%，其他指标差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4治疗及复发影响因素分析 179例NMOSD患者均有至少1年的随访资料，NMOSD-SS患者有15例复发，NMOSD-非SS患者有36例复发，前者1年内复发比例显著高于后者(45.5%vs. 24.7%，P<0.05)。随访时NMOSD-SS患者复发脊髓受累比例较高，其中颈髓和胸髓受累比例均为53.3%，NMOSD-非SS患者复发颈髓受累比例最高，达72.2%，其次为胸髓、颅内。两组患者复发时视神经、颅内、脊髓受累情况对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。15例复发的NMOSD-SS患者中复发前接受连续6个月以上的免疫抑制剂治疗者5例，NMOSD-非SS患者有10例，两组比较差异无统计学意义(表2)。

表2 NMOSD-SS及NMOSD-非SS患者随访1年复发情况分析[n(%)]

表3 NMOSD-SS患者复发影响因素分析

179例患者中，79例(44.1%)使用了连续6个月以上的免疫抑制剂治疗，其中硫唑嘌呤54例(占比达68.4%)，环磷酰胺30例(占40.0%)，其余麦考酚吗乙酯、甲氨蝶呤、来氟米特等共占15.8%。单因素分析显示，治疗前EDSS评分、初次发作胸髓受累、应用免疫抑制剂治疗(连续6个月以上)，均与NMOSD复发相关。Logistic多因素分析结果显示，治疗前EDSS评分(OR=2.574，P<0.05)、应用免疫抑制剂治疗(OR=0.349，P<0.05)是NMOSD-SS患者复发的独立影响因素(表3)，其中应用免疫抑制剂治疗是保护因素。

3 讨 论

近年来研究发现，NMOSD患者病程中常伴发自身免疫性疾病，SS是其中较为常见的一种，且有研究证明NMOSD-SS患者的病情更加复杂、严重，预后更差。在NMOSD患者中，何种患者更容易并发SS、哪些因素可能影响SS的并发及疾病复发，目前国内外尚缺乏全面、有针对性的研究。因此探讨NMOSD合并SS的临床特点及复发影响因素，有利于指导临床早期识别患者、早期干预，对于改善患者预后具有重要的意义。

本研究发现，女性NMOSD患者更易并发SS，NMOSD-SS组的女性比例高达93.9%，远高于其在NMOSD-非SS组中的比例(76.7%)，二者差异有统计学意义(P<0.05)。 这与国内张遥等[7]研究得出的结论相似，该研究表明NMOSD合并结缔组织病的患者中女性比例显著高于单纯NMOSD组。因此，女性NMOSD患者在病程中出现SS的可能性更大。这可能与NMOSD、SS的发病特点有关，据报道，NMOSD与SS均具有女性发病率高于男性的特点[7-8]。NMOSD-SS的发病也以女性为主，且高于NMOSD-非SS组。除性别差异以外，本文未在两组患者的发病年龄、病程长短上发现显著性差异，这与近年来国内外研究[9-10]得出的结论相似。

EDSS量表是临床中常用的用于评价患者神经系统症状或功能残疾程度的量表，在一定程度上可反映NMOSD病情的严重程度。本研究发现，NMOSD-SS组患者的治疗前EDSS评分得分更高，平均为(5.15±2.54)分，意味着大部分NMOSD-SS患者已不能正常工作，尚可独立行走或需辅助下行走。而NMOSD-非SS患者平均得分低于NMOSD-SS组[平均(3.81±2.71)分，P=0.010]，患者尚可独立行走和正常工作。这揭示了NMOSD病情更严重的患者更有可能并发SS，另一方面，也证实了NMOSD-SS患者的病情更严重、预后更差，这与大多数相关研究[11-12]的结论相符。国内杨红等[10]发现，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的EDSS评分更高，预后更差。张伟赫等[13]的研究也发现，并发系统性自身免疫性疾病的NMOSD患者的治疗前EDSS评分大于或等于4.5分者居多。而ZHONG等[9]的研究则认为，NMOSD-SS与NMOSD-非SS患者在EDSS评分上并无显著差异。由此可见，目前国内外对于EDSS评分高低与NMOSD-SS之间的关系尚存争议，这可能与EDSS评分的时机有关。本文与张伟赫等[13]的研究均在治疗前评估患者的EDSS评分，发现了NMOSD-SS与NMOSD-非SS患者在EDSS评分上差异有统计学意义，而杨红等[10]与ZHONG等[9]的研究未说明评分时机。因此，EDSS评分高低与NMOSD患者并发SS是否存在关联，尚需更多研究证实，目前可考虑将EDSS评分较高作为并发SS的独立危险因素，并作为预测NMOSD并发SS的指标之一。

有研究[14]表明，AQP4抗体的出现可能预示着NMOSD并发SS的可能性增加，AQP4抗体可能在二者的并发发病机制中起一定的作用，且有研究[15]发现抗体滴度高的患者视力损害、脊髓受累均更严重，治疗后不易缓解。在SSA/Ro抗体阳性的NMO患者体内，SSA/Ro抗体通过触发核因子-κB的转录调节作用，影响各种炎性因子的表达，介导慢性炎症的发生，破坏血脑屏障，进而使AQP4抗体更易通过，因此AQP4抗体得以在NMO的炎症中发挥作用。有研究[16]发现，在大脑已经存在炎性反应时，AQP4抗体可通过血脑屏障到达大脑炎症部位，选择性地作用于表达AQP4的星形胶质细胞，进一步加重大脑的炎性损伤，由此认为，在已有病变基础上，AQP4抗体可加重疾病和损伤。在本研究中，NMOSD-SS患者脑脊液白细胞数升高，可能也与SSA/Ro抗体、AQP4抗体联合作用导致血脑屏障破坏有关，尽管与NMOSD-非SS组没有明显的统计学差异，这可能因两组间行脑脊液检查比例不一致所致(病例组脑脊液检查比例81.8%，对照组仅65.1%)。本研究中NMOSD-SS患者与NMOSD-非SS患者AQP4抗体的阳性率均较高，首次发作时视力及脊髓受累程度相当，二者之间无显著差异，这与JARIUS等[17]的研究结果一致。

多年来国内外少有研究比较NMOSD-SS患者与NMOSD-非SS患者在影像学特点上的差异，本文就这一问题进行了详细统计和分析。对头颅MRI损伤位点的分类分析发现，在两组患者中，均有一定比例的患者发生了视神经损伤(NMOSD-SS患者与NMOSD-非SS患者分别为18.2%、19.2%)，两组患者脑内损伤位点频率排序相同，依次为脑干>大脑>间脑>小脑，而在大脑中，额叶与顶叶似乎更容易受累，但两组间差异无统计学意义。然而，岛叶的损伤在NMOSD-SS患者中更常见(3.0%vs0，P=0.035)。岛叶位于大脑外侧裂深部，主要负责躯体和运动感觉，并部分涉及听觉和语言功能的控制，研究两组患者深、浅感觉受损情况可能揭示NMOSD-SS患者岛叶损伤与感觉丧失的潜在联系，但本研究岛叶损伤例数少，不足以支持分析。国内张伟赫等[13]的研究发现，NMOSD患者合并自身免疫性疾病时，其脊髓受累节段数多于不合并自身免疫性疾病时。本研究未发现两组患者在受累节段数上的差异，但通过对脊髓MRI损伤位点的分析发现，两组患者首次发作时胸髓损伤出现显著差异，NMOSD-SS组胸髓损伤率显著高于NMOSD-非SS组(63.6%vs. 41.1%，P=0.012)，这表明NMOSD-SS患者更易出现胸髓损伤，然而复发时脊髓受累情况对比，两组间差异无统计学意义。

NMOSD患者临床易反复发作，且发作后残疾程度增加，因此减少复发是其治疗的重点。NMOSD急性期主张用大剂量激素冲击治疗，目的是减轻神经脱髓鞘损害，反应较差者可改用血浆置换疗法或联合丙种球蛋白治疗；缓解期主要应用免疫抑制剂，治疗目的重在减少复发[18]。本研究发现，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者1年内复发率更高，且治疗前EDSS评分、初次发作胸髓受累为NMOSD复发的危险因素，应用免疫抑制剂治疗(连续6个月以上)为NMOSD复发的保护因素。这与贾楠等[19]的研究结论相似，其发现NMOSD-SS患者较NMOSD-非SS患者年复发率高，且应用免疫抑制剂治疗可有效降低复发率。本研究中患者连续6个月以上使用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚吗乙酯等，近年来免疫抑制治疗在NMOSD患者中的价值已被很多研究证实，硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A和麦考酚吗乙酯等均被证明可缓解病情、减少复发[20-21]。目前也有研究发现，利妥昔单抗对上述治疗不敏感的NMO患者有效，且对复发性NMO患者有显著疗效[22]。因此，对于NMOSD-SS患者，应注意EDSS评分高、初次发作胸髓受累对复发的影响，并可提倡使用免疫抑制剂作为常规治疗，以减少复发、改善预后。

综上所述，SS是NMOSD的常见并发症，二者关系密切。本研究表明，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者女性居多，EDSS评分得分较高，岛叶及胸髓损伤更常见，以上指标为NMOSD并发SS的危险因素，临床上应注意观察，以预测患者并发的可能性。此外，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的1年内复发率更高，且治疗前EDSS评分高、初次发作胸髓受累为复发的危险因素，因此，临床上应特别注意对该人群的长期监测与随访。而应用免疫抑制剂治疗(连续6个月以上)可显著降低NMOSD-SS患者的复发率，因此临床上应提倡对NMOSD-SS患者常规应用免疫抑制剂，以减少复发、改善预后。