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过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展

2019-05-28王静陈红孙晓

中国当代医药 2019年12期
关键词:结构域磷酸化硬化

王静 陈红 孙晓

[摘要]过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类由受体激活的转录因子,可以调节糖、脂质代谢,参与机体的炎症反应、细胞凋亡和动脉粥样硬化(AS)等疾病过程。PPARs可分为过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARβ)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),目前PPARγ的研究最为广泛,PPARγ的翻译后修饰主要包括磷酸化、乙酰化、泛素化和小泛素相关修饰物化(SUMO化)等。近年来研究发现,PPARγ及其翻译后的磷酸化修饰与动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等疾病密切相关。

[关键词]过氧化物酶体增殖物激活受体γ;过氧化物酶体增殖物激活受体γ磷酸化;动脉粥样硬化;糖尿病;肿瘤

[中图分类号] R735.35 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2019)4(c)-0030-04

Research advances in peroxisome proliferator-activated receptor γ and related diseases

WANG Jing1 CHEN Hong1 SUN Xiao2 LOU Xian-zhi1 TONG Hao3 ZHANG Man1▲

1. Department of Internal Medicine, Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College, Liaoning Province, Shenyang 110024, China; 2. Department of Internal Medicine, Shenyang Maternal and Child Hospital, Liaoning Province, Shenyang 110121, China; 3. Department of Tissue Engineering, China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110003, China

[Abstract] Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) is a class of receptor-activated transcription factors that regulate sugar, lipid metabolism, and participate in the body′s inflammatory response, apoptosis,and atherosclerosis (AS).PPARs can be divided into peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα), peroxisome proliferator-activated receptor β (PPARβ) and peroxisome probiferator-activated receptor (PPARγ). Currently, PPARγ is the most widely studied, post-translational modification of PPARγ mainly includes phosphorylation, acetylation, ubiquitination and small ubiquitin-related modification (SUMO). In recent years, it has been found that PPARγ and its phosphorylation modification is closely related to diseases such as atherosclerosis, diabetes and tumor.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor γ; Phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor γ; Atherosclerosis; Diabetes; Tumor

隨着社会的进步,人们生活水平的提高,动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等慢性疾病的发病率逐年上升,目前已成为危害人类健康的重要疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于Ⅱ型核激素受体超家族成员[1],1990年由Isseman首先在小鼠肝脏克隆发现,其分子量大约在55 kD,因其能被一类脂肪酸样化合物-过氧化物酶体增殖物(PP)活化,因而得名。PPARγ的基本功能包括调节脂肪酸的储存和糖代谢,随着研究的深入,发现PPARγ及翻译后的磷酸化修饰还具有多种生物学效应,研究表明,PPARγ及其磷酸化在促进肿瘤细胞凋亡、细胞分化、肥胖、糖尿病、炎症和动脉粥样硬化方面亦发挥重要作用[2]。使得PPARγ及其磷酸化成为临床医学和药理学研究的热点,并有望成为治疗上述疾病的新的药物靶点。本研究就PPARγ及其磷酸化修饰与疾病间的研究进展作一综述。

1 PPARγ

1.1 PPARγ的结构和分布

根据结构的差异,PPAR可分为三种亚型:PPARα,PPARβ和PPARγ。PPARγ含有4个功能区(图1),与N末端连接的A/B结构域,与DNA结合相关的C结构域、D结构域以及一个与C末端配体结合的E/F结构域[3]。N端是非配体依赖的转录活化域(A/B区),亦称为激活功能 1区(AF-1),主要负责PPARγ的磷酸化修饰;C区上70个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区(DBD),主要促进靶基因启动子区PPARγ与反应元件的结合;是PPARγ发挥转录活性的主要位置;D区将DBD与配体结合区相连,是辅助因子结合区域;E/F区,负责配体特异性及PPAR的激活从而增加靶基因的表达,又叫AF-2区。PPARγ的分布广泛,在细胞内,PPARγ在脂肪细胞中表达最广泛,但其在平滑肌细胞、单核巨噬细胞多种细胞中表达也相对较高[4]。在组织中,PPARγ主要在脂肪组织中表达,在结肠和盲肠黏膜中度表达,在骨骼肌和肝脏中表达较少。

PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体γ;AF-1:非配体依赖的活化转录结构域;DBD:DNA结合结构域;AF-2:配体依赖的活化转录结构域。

1.2 PPARγ的磷酸化修饰

PPARγ的翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、泛素化等[5],磷酸化是一种最常见的翻译后修饰形式,由三磷酸腺苷(ATP)提供磷酸基,并在蛋白激酶的催化下完成,是PPARγ第一个被报道的修饰形式。PPARγ的磷酸化过程包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、细胞周期素依赖的蛋白激酶5(Cdk5)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等。近年来研究发现,PPARγ的功能及作用与翻译后的磷酸化修饰密切相关,PPARγ的AF1区域由PPARγ1的丝氨酸82位点(Ser82)和PPARγ2的丝氨酸112位點(Ser112)活化MAPK来抑制PPARγ的转录活性[6]。Ser112位点被MAPK磷酸化后,可以抑制PPARγ同配体的结合,从而降低PPARγ蛋白的活性。而PPARγ激动剂可抑制PPARγ的磷酸化作用,因此,PPARγ相应位点的磷酸化修饰与PPARγ的活性及功能密切相关。

2 PPARγ及其磷酸化修饰与疾病

2.1 PPARγ与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(athero sclerosis,AS)是一种慢性炎症性的病理改变,是冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、外周血管病的主要病因。PPARγ作为一种与代谢相关的核受体转录因子,在血管硬化的病理发生过程中起重要作用[7-8]。PPARγ与动脉粥样硬化存在相关性,有研究证明PPARγ能抑制动脉粥样硬化的发展,在巨噬细胞中敲除PPARγ可加速动脉粥样硬化的发生[9]。制造动脉粥样硬化模型后发现,主动脉中PPARγ与低密度脂蛋白胆固醇增高程度、动脉粥样硬化程度成负相关,加用PPARγ激活剂可以明显减轻动脉粥样硬化的程度[10]。载脂蛋白E基因敲除小鼠(Apo-/-)使用PPARγ激动剂,可减轻动脉粥样硬化的发展,同时减少颈动脉球囊损伤后颈动脉内膜的增生[11]。孔杰辰等[12]发现在动脉粥样硬化性急性脑梗塞患者体内,PPARγ表达增多。脂质代谢异常是动脉粥样硬化发展最重要的病因。PPARγ缺乏型新生小鼠在出生后不久即出现严重的脂肪代谢障碍[13],HDL可能通过上调PPARγ/CD36途径,增加脂多糖(LPS)刺激的炎性脂肪细胞对氧化低密度脂蛋白(oxLDL)的摄取[14]。缺血再灌注损伤时可通过降低PPARγ的磷酸化来抑制PPARγ信号通路的激活。说明PPARγ及其磷酸化与动脉粥样硬化密切相关。

2.2 PPARγ与糖尿病

PPAR-γ及其磷酸化与糖尿病密切相关,可通过多种途径调节糖代谢。高血糖刺激作用下,髓核细胞中PPARγ的表达增加,并与葡萄糖浓度呈正比关系[15]。噻唑烷二酮(TZD)可增强2型糖尿病患者的胰岛素作用[1],使糖化血红蛋白和空腹血糖均降低。在骨骼肌中,微小核糖核酸27-α(miR-27α)可通过抑制PPARγ损害胰岛素作用,从而调控血糖[16]。PPARγ是胰岛素作用的重要蛋白[17],氨基末端激酶(JNK)是MAPK的家族成员之一,JNK通路可以通过调控PPARγ的表达,抑制胰岛细胞的凋亡,改善胰岛素抵抗[18]。甲状腺激素受体相关蛋白3(Thrap3)在PPARγSer273磷酸化时可以直接与PPARγ相互作用,Thrap3/PPARγ复合物可能是2型糖尿病的有效治疗靶点。这不仅让研究者对PPARγ磷酸化有了新的认识,同时表明PPARγ的磷酸化修饰位点可能成为糖尿病新的治疗靶标。

2.3 PPARγ与肿瘤

最近的研究表明,PPARγ在受体激活条件下可参与多种与肿瘤相关基因的调节[19]。PPARγ在多种肿瘤细胞中均有表达,包括胃癌、结肠癌、肝细胞癌、肺癌和乳腺癌等。PPARγ激动剂和抑制剂抗肿瘤作用主要在其可诱导细胞凋亡,抑制血管生成及降低抗凋亡因子的表达[20-22]。在胃癌细胞中,PPARγ通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白-3从而诱导生长抑制、促进细胞凋亡[23]。罗格列酮通过抑制TLR4依赖性MAPK途径,抑制食管癌细胞增殖并诱导其凋亡[24-25]。在肝细胞癌(HCC)中PPARγ被下调,异位表达PPARγ可抑制HCC细胞的转移活性[26]。肾癌中,PPARγ激动剂和抑制剂均可抑制肾癌细胞A498细胞的增殖,诱导其凋亡,从而产生抗肿瘤作用[27]。同时PPARγ激动剂罗格列酮与放射治疗联合应用可增强放疗的有效性,抑制肿瘤的局部增长,降低远处转移风险并延缓肿瘤复发[28]。但PPARγ在肿瘤发展中的作用可能也与PPARγ翻译后磷酸化修饰有关。TZD阻断Ser273磷酸化可增加DNA损伤的累积,促进细胞凋亡。PPARγ Ser82/Ser84位点可以通过丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)增加小鼠(Ser82)和人(Ser84)磷酸化在肝肿瘤中的表达[29]。人纤维肉瘤细胞中PPARγ Ser84(小鼠Ser112)有促进细胞增殖作用[30]。在结肠癌中,促胃液素可以通过PPARγ磷酸刺激肿瘤细胞的增殖,如果磷酸化位点突变(Ser84)则可逆转促胃液素的效应。这表明PPARγ及其磷酸化修饰与多种肿瘤的发生发展有关,提示其可能成为肿瘤治疗的靶标。

3讨论

目前动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤的发病率不断上升,已严重威胁人类健康,PPARγ与这些疾病的发生发展密切相关。细胞沉默调节蛋白1(SIRT1)可通过去乙酰化PPARγ抑制PPARγ的表达,从而延缓衰老,同样PPARγ可以负反馈抑制SIRT1的表达进而促进衰老,因此笔者推测SIRT1与上述疾病也有一定关系,但目前研究较少。虽然目前PPARγ及其磷酸化的研究成果已为疾病的治疗提供了新的思路,但有许多PPARγ的代谢通路和转录后修饰的蛋白酶所调控靶基因机制还不清楚。笔者相信,随着研究的不断进展,PPARγ及其磷酸化作为疾病治疗的靶标的研究会逐步明确,并有望对这些疾病的预防和治疗起到至关重要的作用。

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(收稿日期:2018-09-28 本文编辑:孟庆卿)

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