术前外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值在结直肠癌预后中的意义

王皇建 韩保卫 王云帅

[摘要]目的 探討术前外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）在结直肠癌患者预后评估中的价值。方法 回顾性分析2012年4月～2016年12月在洛阳市中心医院胃肠外科接受手术治疗的174例患者的临床资料，根据患者术前外周血NLR将其分为低NLR组（≤3.96，n=122）组和高NLR组（>3.96，n=52）。比较两组患者的临床病理特征，采用Kaplan-Meier法进行总生存时间分析，Log-rank检验比较各组的生存情况，Cox回归分析筛选结直肠癌的独立预后因素。结果 两组患者的性别、肿瘤部位、肿瘤大小比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期及肿瘤分化情况比较，差异有统计学意义（P<0.05）。高NLR组表现为肿瘤浸润更深，淋巴结转移率更高，TNM分期更晚，分化程度更低。高NLR组患者1、3、5年的生存率均分别低于低NLR组，差异有统计学意义（P<0.01）。NLR、淋巴结转移、TNM分期均是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素（P<0.05）。结论 NLR是结直肠癌的独立预后因素，NLR>3.96的结直肠癌患者预后不良。

[关键词]结直肠肿瘤；中性粒细胞/淋巴细胞比值；预后；回顾分析

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（c）-0016-04

Significance of preoperative peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio in the prognosis of colorectal cancer

WANG Huang-jian1，2 HAN Bao-wei2▲ WANG Yun-shuai2 KOU Yu3

1. Department of General Surgery， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 2. Department of Gastrointestinal Surgery， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， He′nan Province， Luoyang 471000， China； 3. Institute of Integrative Traditional Chinese and Western Medicine， Yangzhou University Medical College， Jiangsu Province， Yangzhou 225000， China

[Abstract] Objective To investigate the value of preoperative peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） in the prognosis evaluation of patients with colorectal cancer. Methods The clinical data of 174 patients who underwent surgery in the Department of Gastrointestinal Surgery from Luoyang Central Hospital from April 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. According to the preoperative peripheral blood NLR， the patients were divided into low NLR group （≤3.96， n=122） and high NLR group （>3.96， n=52）. The clinicopathological features of the two groups were compared. Kaplan-Meier method and Log-rank test was used to analyze the overall survival time and compare survival situation of the two groups. Cox regression was used to screen the independent prognostic factors for colorectal cancer. Results There were no significant differences in gender， tumor location and tumor size between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in tumor infiltration depth， lymph node metastasis， TNM stage and tumor differentiation between the two groups （P<0.05）. In the high NLR group， the tumor infiltration was deeper， the lymph node metastasis rate was higher， the TNM stage was later， and the degree of differentiation was lower. The survival rates of patients in the high NLR group were lower than those in the low NLR group in 1， 3， and 5 years， respectively， and the differences were statistically significant （P<0.01）. NLR， lymph node metastasis， and TNM stage are independent risk factors for the prognosis of colorectal cancer patients （P<0.05）. Conclusion NLR is an independent prognostic factor for colorectal cancer， and patients with colorectal cancer with NLR>3.96 have a poor prognosis.

[Key words] Colorectal neoplasms； Neutrophil/lymphocyte ratio； Prognosis； Retrospective analysis

结直肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，且发病率和死亡率一直呈上升趋势[1-2]。而中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）作为反映机体炎症反应与免疫系统状态的一项指标，其在结直肠肿瘤患者预后评价中的意义逐渐得到证实[3-4]。研究证明，NLR与胃癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、胆管癌等多种肿瘤的预后密切相关[5]。本研究回顾性分析174例接受结直肠癌根治术治疗患者的临床资料，探讨NLR在结直肠癌患者预后评估中的价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2012年4月～2016年12月在洛阳市中心医院胃肠外科接受手术治疗的174例患者的临床资料，年龄32～87岁，平均（61.6±11.8）岁；男103例，女71例，男女比例约为1.45∶1；患者随访时间3～72个月，平均（38.6±16.1）个月。以死亡状态作为状态变量绘制受试者工作特征（ROC）曲线图，根据曲线图形，NLR在3.96时对应的约登指数最大，选取NLR=3.96为最佳截点（图1）。根据患者术前外周血NLR将其分为低NLR组（≤3.96，n=122）组和高NLR组（>3.96，n=52）。低NLR组中，年龄32～83岁，平均（60.50±10.83）岁；结肠52例，直肠70例。高NLR组中，年龄38～87岁，平均（64.30±11.46）岁；结肠20例，直肠32例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经洛阳市中心医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①均接受外科根治性手术切除治疗且术后病理证实为结直肠癌；②仅存在单发结直肠癌原发肿瘤；③术前未接受放化疗治疗，未出现严重感染或出血。排除标准：①术后30 d出现严重并发症或死亡；②癌症复发、多重癌等；③术前受过放化疗；④资料不完整；⑤伴有血液系统或风湿免疫系统等影响炎性指标的其他疾病。

1.2方法

收集患者术前1周内血常规资料，根据其结果，计算NLR。随访内容为复查肠镜，胸、腹部CT，随访方式为术后2年内每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次，5年后每12个月复查1次。随访截止时间为2018年4月，生存时间为手术日至死亡或末次随访日。

1.3观察指标

比较两组患者的临床病理特征，1、3、5年的生存率，并分析结直肠癌的独立预后因素。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；采用ROC曲线确定NLR的最佳截点；生存率的计算和比较分别采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验；多因素分析采用Cox比例风险回归模型，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者临床病理特征的比较

两组患者的性别、肿瘤部位、肿瘤大小比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期及肿瘤分化情况比较，差异有统计学意义（P<0.05）。高NLR组表现为肿瘤浸润更深，淋巴结转移率更高，TNM分期更晚，分化程度更低（表1）。

2.2两组患者生存曲线的比较

低NLR组患者1、3、5年的生存率分别为97.5%（119/122）、65.6%（80/122）、15.6%（19/122），高NLR组患者1、3、5年的生存率分别为90.4%（47/52）、55.8%（29/52）、7.7%（4/52）；高NLR组患者1、3、5年的生存率均分别低于低NLR组，差异有统计学意义（P<0.01）（图2），提示NLR是结直肠癌患者预后的危险因素。

2.3结直肠癌患者预后的Cox多因素分析

以NLR分组、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移及TNM分期作为自变量，以结直肠癌预后作为因变量进行Cox多因素回归模型危险因素分析，结果显示，NLR、淋巴结转移、TNM分期均是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素（表2）。

3讨论

目前研究显示，影响肿瘤预后的因素很多，主要包括肿瘤分化程度、淋巴结转移、远处转移、肿瘤浸润深度、TNM分期等临床病理因素[6]。Virchow首次提出了慢性炎症与肿瘤的发生发展存在相关性，并提出浸润的中性粒细胞是肿瘤发生的关键因子[7]。随着肿瘤分子和免疫机制研究的日益深入，炎症通路为研究肿瘤治疗提供了新思路[8]。

中性粒細胞是主要的炎症细胞，在肿瘤炎症反应中发挥着重要作用。在肿瘤发生发展过程中，中性粒细胞通过释放氧自由基等炎性介质，激活核因子NF-kB等方式促进肿瘤微环境的形成，并且上调白细胞介素-6（IL-6）、TL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质来增强肿瘤炎症反应。同时中性粒细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）能够促进肿瘤血管生成，增强肿瘤侵袭性；另一方面，肿瘤又可通过分泌G-CSF、IL-1及TNF-α等因子刺激中性粒细胞的升高[9-10]。两者相互促进，形成“瀑布效应”。而淋巴细胞作为机体免疫的重要部分，在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。机体内淋巴细胞主要包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞（NK）等，在机体内分别发挥体液免疫、细胞免疫及杀伤肿瘤细胞等作用[11]，其中细胞毒性T细胞（CTL）在抗肿瘤免疫中发挥着主要作用。CTL不仅可通过分泌穿孔素和颗粒酶或与端粒酶共同作用引起靶细胞溶解死亡，而且CTL的Fas配体与靶细胞相应的Fas相结合，引起靶细胞的凋亡[12]。因此，NLR作为机体中评价中性粒细胞和淋巴细胞数量相对变化的指标之一，可以反映机体肿瘤炎症反应和抗肿瘤免疫反应的平衡状态。

NLR在判断结直肠癌中的预后价值已被国内外学者研究所证实。在判断预后生存期方面，国外研究者Malietzis等[13-14]研究表明，NLR是影响结直肠癌预后的独立危险因素，NRL升高，5年生存率更低，总体生存时间及中位生存时间更短。在NLR与临床病理特征关系的研究中，国内研究者认为NLR升高提示着机体炎症反应与抗肿瘤免疫平衡状态被打破，患者表现出肿瘤分期更晚，肿瘤浸润更深和淋巴结转移概率更高[15-16]。同时Shibutani等[17-18]研究发现，NLR升高预示患者术后的复发率及死亡率升高，若NLR持续增高，预示机体可能处于一个易复发的状态。另外一方面，有学者研究提示NLR可以为化疗方案的选择提供思路，未来可作为判断化疗有效性的一项指标[19]。Stotz等[20]研究表明，术前NLR升高，以5-FU为基础的术后辅助化疗并不能改善其预后生存时间。

本研究分析比较两组患者临床病理特征，结果提示，高NLR组表现出淋巴结转移比例更高、肿瘤浸润深度更深、分化程度更低及TNM分期更晚（P<0.05）。多因素Cox回归分析显示，NRL为影响结直肠癌患者预后的独立危险因素，高NLR组患者预后更差（P<0.05），与上述报道的结果相类似。因此，术前外周血中NLR与结直肠患者的预后有密切的关系，NLR升高，提示患者预后差。

综上所述，NLR是影响结直肠癌患者预后的独立预后因素，同时，作为反映肿瘤患者炎性反应和抗肿瘤免疫状态的指标，因其便捷、临床易获取、经济等优点，可作为临床医生评估结直肠患者预后的参考指标之一，同时可为肿瘤个体化治疗提供新的思路。但本研究样本量较小及NLR临界值无统一标准，所以其结果仍需大样本数据分析进一步证实。

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（收稿日期：2018-11-30 本文编辑：任秀兰）