不同活性的促甲状腺激素受体抗体对Graves病的预后影响

谭淑英，梁春艳，姚培伟

(佛山市第二人民医院内分泌科，广东 佛山 528000)

Graves病，即格雷夫斯病，又称毒性弥漫性甲状腺肿，是由于血中存在刺激物兴奋甲状腺而引起的，具有高代谢、弥漫性甲状腺肿大和突眼三大特点，是临床上最常见的一种自身免疫性甲状腺病[1,2]。促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)又称膜受体抗体，是直接作用于甲状腺细胞膜上的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)受体的抗体，属免疫球蛋白IgG，根据其作用可分为以下3类[3]：①甲状腺刺激性抗体(TSAb)，又称甲状腺刺激免疫球蛋白，与甲状腺滤泡膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺肿大，增强其功能活性，是导致Graves病的主要病因。②甲状腺功能抑制性抗体(TFIAb)：又称甲状腺功能抑制性免疫球蛋白，与TSH受体结合后，可抑制甲状腺功能，引起甲低。③甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGI)：可刺激甲状腺肿大，但不影响其功能。本研究回顾性分析2013年1月到2019年1月佛山市第二人民医院收治的60例graves病患者的临床资料，旨在分析不同活性的促甲状腺激素受体抗体对Graves病的预后影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组患者60例，均符合Graves病诊断标准并签署知情同意书。排除妊娠期孕妇、贫血、肝肾功能不全者。根据首TRAb活性的不同，分为高活性(8例)、中活性(17例)和低活性(35例)。高活性组男2例，女6例；年龄16～55岁，平均年龄(35.15±6.5)岁；病程4～12个月，平均病程(8.1 ± 2.7)个月；TRAb活性25～40 U/L，平均活性(32.38 ± 4.01)U/L。中活性组男3例，女14例；年龄15～54岁，平均年龄(34.12±7.1)岁；病程3～12个月，平均病程(7.9±2.6)个月；TRAb活性15～25U/L，平均活性(21.36±3.24)U/L。低活性组男6例，女29例；年龄17～56岁，平均年龄(36.34±7.0)岁；病程4～14个月，平均病程(8.4±2.4)个月；TRAb活性0～15U/L，平均活性(8.06±3.45)U/L。3组患者的年龄、性别、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

3组患者均使用抗甲状腺药物治疗，待FT3、FT4、TSH正常，TRAb正常后，停药观察3个月，比较3组Graves病复发率。

治疗前和停药观察3月后，均在清晨空腹条件下抽取静脉血3～5 mL，离心后将标本血清置于冰箱中在-20 ℃条件下保存。使用化学发光微粒子免疫检测法测定TSH、FT3、FT4、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies，TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)，检测设备为雅培1 200化学发光分析仪，使用雅培提供的配套试剂；使用化学发光法检测TRAb，检测设备为罗氏cobase602电化学发光免疫分析仪，使用罗氏提供的配套试剂。

1.3 观察指标

(1)观察3组患者预后情况的一般指标：高代谢症状(包括心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少)。

(2)测定甲状腺功能六项指标：TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb、TRAb。TSH的参考值为0.55-4.78 mU/L，FT3参考值3.50～6.59 pmol/L，FT4的参考值为11.50～24.70 pmol/L。TG-Ab可检测范围0～600 U/mL，正常值<60 U/mL，TPO-Ab可检测范围0～1 300 U/mL，正常值<60 U/mL。TRAb可检测范围0.30～400.00 U/L，参考值为<1.75 U/L。

(3)观察治疗期间出现的反应[4]：Graves病缓解：高代谢症状消失，TSH、FT3、FT4、TG-Ab、TPO-Ab均正常，TRAb转阴；Graves病复发：再次出现高代谢症状，TSH降低，FT3、FT4明显升高，TRAb升高。

(4)评价治疗停药3个月后的预后情况：未复发，表示停药3个月后患者临床症状不再出现，甲状腺功能检验正常；复发，表示停药3个月后患者症状出现反复或加重，甲状腺激素水平没有改善。各组复发率=各组复发例数/各组例数。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 3组患者治疗前后TSH、FT3、FT4指标的比较

治疗前，不同TRAb活性组别的FT3、FT4、TSH指标比较，差异无统计学意义(P<0. 05)。治疗后，高活性组FT3、FT4指标高于中活性组和低活性组，中活性组低于低活性组，差异均有统计学意义(P<0.05)。高活性组TSH指标低于中活性组和低活性组(P<0.05)，中活性组与低活性组TSH指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 3组患者治疗前后TGAb、TPOAb、TRAb指标的比较

不同活性组治疗后TRAb、TG-Ab、TPO-Ab指标均低于治疗前，(P<0.05)，见表2。

2.3 3组患者复发率的比较

停药3个月后，高活性组总复发率为75.00%(6/8)，明显高于中活性组的17.65% (3/17)和低活性组的11.43%(4/35)，差异有统计学意义(P<0. 05)，见表3。

表1 3组患者治疗前后甲状腺指标比较

注：*与高活性组比较，tTSH=-2.332，-2.176；PTSH=0.028，0.209；tFT3=2.673，0.521；PFT3=0.013，0.605；tFT4=3.815，0.444；PFT4=0.001，0.659。#与中活性组比较，tTSH=1.691，PTSH=0.697；tFT3=3.96，PFT3<0.001；tFT4=4.724，PFT4<0.001。

表2 3组患者治疗前后TGAb、TPOAb、TRAb指标的比较

表3 3组患者停药3个月后复发率的比较(例，%)

注：*与高活性组比较，χ2=7.767，14.741；P=0.005，0.000。#与中活性组比较，χ2=0.380，P=0.538。

3 讨论

Graves病是一种器官特异性免疫性疾病，主要和TSH受体与TRAb兴奋性抗体结合有关。TRAb抗体能和促甲状腺素的受体进行结合，在淋巴细胞等参与的状况下，所合成的免疫球蛋白具有特异性。在其他多种因素的共同作用下，可能引发甲状腺免疫性反应，此时则与TSH受体结合，使腺苷环化酶活化，增高cAMP的指标，继而又增生甲状腺滤泡，使Graves病被引发[5]。

联合检测TSH、FT3、FT4、TRAb、TG-Ab和TPO-Ab指标对于鉴别Graves病具有一定价值。其中甲状腺激素在外周血与甲状腺结合蛋白结合，发挥生理作用的主要是FT3和FT4。而TSH作为一种由腺垂体分泌的促进甲状腺生长的激素[6,7]，可全面促进甲状腺机能，稍早出现的可促进甲状腺激素的释放，稍晚出的可促进T4、T3合成。TGAb是甲状腺滤泡中的甲状腺球蛋白进入血液后形成的抗体，可直接破坏甲状腺滤泡上皮[8]，是一种非补体结合性抗体，可与甲状腺球蛋白结合成复合物，还能与K细胞结合，对甲状腺滤泡上皮细胞产生破坏作用。研究表明，Graves 病患者的TgAb水平明显高于单纯性甲状腺肿、分化型甲状腺癌、甲状腺腺瘤以及原发性甲状腺功能减退症患者[9，10]。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)则通过激活补体和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，对甲状腺造成免疫性损害，故检测从TPO-Ab水平升高可以反映Graves病患者的免疫损坏。

Graves病患者现治疗方式主要是采用抗甲状腺药物，虽有—定疗效，但主要缺陷为疾病长期控制率不尽如人意，停药后复发率可达50%左右。因此，准确把握抗甲状腺药物停药时间相当重要。本研究结果显示，不同TRAb活性的患者接受相同的治疗后，复发率有所差异，高活性组复发率为75.00%，显著高于中活性组的17.65%、低活性组的11.43%。这表明，不同活性TRAb对 Graves病复发率存在较大影响。

综上所述，TRAb指标可用于判定疾病复发的可能性大小。TRAb高活性的Graves病患者接受抗甲状腺药物治疗后，疾病复发率高于中活性和低活性者，药物疗程应适当延长。但由于本研究纳入的样本量偏小，有可能导致结果偏移，仍有待日后继续扩大样本后，进一步深入探讨。