二甲双胍在自身免疫性疾病中的应用

陈鹏路，郭 韵，王晓非

(中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科，沈阳 110022)

二甲双胍(1,1-二甲基双胍)自20世纪20年代在山羊豆碱的提取物中被发现，数十年来一直用于治疗糖尿病，目前是治疗2型糖尿病的一线口服治疗药物[1]，临床应用安全有效。近年来，关于二甲双胍分子机制的相关研究多有报道。二甲双胍最重要的分子机制是通过激活AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)[2]，调节下游蛋白的活性及功能。自身免疫性风湿性疾病以退行性病变、炎症、代谢紊乱或致瘤活动为主要特征，是以关节及相关结构受累为主的复杂疾病，主要包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、骨关节炎、痛风、多发性骨髓瘤等。

在全球范围内，自身免疫性疾病的患病率和发病率逐年升高，随着疾病诊治手段的不断更新，自身免疫性风湿性疾病的治疗效果在全球范围内得到提升。然而尽管越来越多的证据显示，该类疾病与遗传和环境等因素相关，但迄今为止，对于自身免疫性风湿性疾病的病理机制以及相关药物的药理机制尚未完全明确。同时，新的药物与治疗方案有待探索，以改善此类疾病的治疗效果。现对二甲双胍的常规应用及二甲双胍在几种风湿性疾病治疗中的潜在应用进行综述。

1 二甲双胍的常规应用

基于一项330例患者的临床研究发现，低乳酸酸中毒风险使二甲双胍的应用相对安全[3]。Zhou等[4]的一项研究表明AMPK的激活与二甲双胍的作用密切相关。AMPK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是所有真核细胞中的细胞能量传感器，其活性随着腺苷一磷酸/腺苷三磷酸比率的增加而升高[5]。AMPK能够通过磷酸化调节关键代谢酶的数量。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11是AMPK的主要上游激酶[6]，其主要分子机制是通过调控细胞极化达到抑制细胞生长的作用[7]。Shaw等[8]发现丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11通过调节环腺苷酸反应原件结合蛋白来控制葡萄糖生成。流行病学调查显示，糖尿病可能明显增加癌症患者的全因死亡率[9]。糖尿病癌症发病率降低可能与服用二甲双胍有关[10]。然而也有证据表明，在不同癌症中，由于异质性和共病性的不同，二甲双胍在癌症预防和治疗中是否发挥重要作用尚不能明确[11]。

2 二甲双胍和风湿性疾病

2.1二甲双胍和类风湿关节炎 类风湿关节炎是一种慢性系统性疾病，主要受累部位是关节，常引起多关节的疼痛和肿胀。据估计，全球类风湿关节炎患病率为0.24%，1990—2010年呈上升趋势，而死亡率则下降9%，同时，类风湿关节炎的并发症可能导致患者预后不良[12]。2014年在五大洲的17个国家进行的横断面研究证实，类风湿关节炎患者的并发症尚未得到有效诊疗[13]。近年来，类风湿关节炎患者常规治疗方案中涉及的药物有合成类抗风湿药、糖皮质激素和生物制剂类抗风湿药等[14-16]。虽然现有治疗方案的效果比较理想，但仍需要新的、更加安全有效的治疗方法。类风湿关节炎患者同时患有2型糖尿病的比例较高。二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物，也具有抗炎活性[17]，能够通过下调Th17细胞的分化[18]，上调调节性T细胞的功能，抑制破骨的发生，改善实验性类风湿关节炎。这一结果表明，二甲双胍对类风湿关节炎有潜在的治疗作用[19]。另有研究证明，二甲双胍能够增加细胞抗溶酶体作用，发挥消炎的作用[20]。有研究表明，二甲双胍和泛癸利酮结合与各自单独使用相比较，可以有效降低胶原诱导关节炎的疾病严重程度，其机制可能是通过抑制炎症细胞因子的分泌，进而改善疾病[21]。

2.3二甲双胍和骨关节炎 骨关节炎是最常见的关节炎，在老年人群中的发病率极高，诊治不当极可能造成患者严重的关节疼痛，甚至残疾[26]。一项2010年的全球数据统计结果显示，1990—2010年，髋关节和膝关节发生骨关节炎引起残疾的患者人数从1 050万增加到1 710万[27]。根据美国国家健康访问调查中心于2013—2015年的一项调查数据显示，在成年人中，有5 440万人(占所有成年人口的22.7%)被诊断为关节炎，其中2 370万人(患有关节炎人数的43.5%)患有可归因于关节炎的活动受限[28]。通过预测显示，到2040年，成年人中将有7 840万人(占所有成年人口的25.9%)被诊断为关节炎，其中3 460万人(患有关节炎人数的44.1%)将有可归因于关节炎的活动受限[29]。肥胖是骨关节炎的危险因素之一。体重减轻曾被认为是二甲双胍的不良反应。在糖尿病预防计划项目中，平均随访2.8年,二甲双胍干预组的体重平均约减轻2 kg[30]。除此之外，二甲双胍还可以促进骨形成，并保护骨质不受高血糖或晚期糖基化终末产物的影响[31]。Jang等[32]发现二甲双胍可以通过激活Runx2的转录活性，进而促进成骨细胞分化。在人类成骨细胞Saos-2细胞中，AMPK通过下调β联蛋白的磷酸化，进而下调Wnt/β联蛋白通路活性。此外，软骨细胞特异蛋白AMPKα1敲除后，并没有对小鼠的骨发育或骨关节炎的形成产生任何影响，这种现象有可能是由于AMPKα1的敲除引起了AMPKα2代偿性地过度表达，进而弥补了AMPKα1缺失的功能，维持了AMPK的作用，保证了骨的正常发育，阻止了骨关节炎的形成[33]。此外，二甲双胍可能通过降低核因子κB受体活化因子配体/骨保护蛋白比率来抑制根尖周病损，减少破骨细胞数量，防止进一步出现骨质疏松的可能[34]。然而，大多数实验证据都来自体外实验和动物模型，目前并没有临床证据证明二甲双胍对于骨组织起到保护作用。随着糖尿病或骨关节炎患者的数量越来越多，人们也将对二甲双胍在糖尿病及其在骨骼组织中的治疗作用有更深入的了解。

2.4二甲双胍和痛风 痛风是一种遗传性的炎性代谢紊乱，其特点是反复出现急性关节炎和关节周围出现尿酸沉积。一项关于痛风的全球调查显示，痛风患者的伤残调整生命年从1990年的7.6万人增加到了2010年的11.4万人[35]。这一证据表明在世界大多数地区痛风的诊治效果不佳，急需更新、更好的诊治痛风方案。二甲双胍的使用对痛风患者是安全的，一项报道指出二甲双胍具有减少患者胰岛素抵抗、降低尿酸和减轻关节综合征的作用[36]。一项纳入30例患者的临床试验结果显示，使用二甲双胍12个月后，患者的血尿酸、胰岛素水平和胰岛素抵抗明显下降。研究者猜测二甲双胍通过抑制游离脂肪酸的生物合成而减少了尿酸的形成[37]。然而尿尿酸并没有升高，提示二甲双胍的使用可能与尿尿酸或体重无关。

2.5二甲双胍和骨质疏松症 骨质疏松症以骨量减少和骨密度降低为主要特点，这种病症已成为发达国家的主要健康问题之一。作为治疗2型糖尿病的一线药物，目前已经有很多关于二甲双胍对骨骼影响的研究报道，但结果不尽一致[38]。许多研究结果表明，AMPK在骨生理和病理机制中扮演着重要角色。体外和体内的研究均表明AMPK通路通过调节骨细胞分化和发育，从而减轻骨质的流失[32,39-40]。AMPK是二甲双胍发挥功能的重要通路之一，二甲双胍也正是通过激活AMPK通路来刺激成骨细胞的发育和分化[4]，进而上调内皮型一氧化氮合酶和骨形成蛋白2的表达，因此可以推断，二甲双胍不仅是治疗2型糖尿病的一线药物，还能够通过影响成骨细胞进而缓解和改善骨质疏松症[39]。此外，二甲双胍还可以在降低破骨细胞分化因子的活性的同时刺激骨保护蛋白的表达，增加大鼠(卵巢切除)的骨密度[40]。在骨质疏松症患者血清中，晚期糖基化终末产物水平升高[41]，其受体也异常升高。另一实验证明，晚期糖基化终末产物能够促进破骨细胞诱导的骨质吸收[42]。明确AMPK与晚期糖基化终末产物的联系，可能有助于深入了解糖尿病与骨质疏松之间的关系。那么，二甲双胍可能会通过降低体内糖基化水平，进而降低骨质疏松患者的骨折风险。二甲双胍能够刺激成骨细胞分化并保护其分化细胞不被糖尿病等疾病引起的生理改变所破坏，如对抗高血糖引起的骨破坏。目前，糖尿病患者的数量和年龄都在增加，因此，更深入地了解糖尿病患者的糖尿病病情及疾病治疗情况显得尤为重要，治疗方案对于患者骨质产生的影响也是需要关注的一个重要环节[43]。另一种观点认为，二甲双胍既无成骨作用，也无抗骨质疏松的作用，而另一种治疗糖尿病的药物西他列汀具有良好的抗骨质疏松治疗效果。二甲双胍的长期疗效和骨代谢安全性仍需要进一步研究[44]。二甲双胍对骨代谢的影响尚不完全清楚，有报道指出二甲双胍的使用并不能改善骨折的发生率[45]。综上所述，二甲双胍上尚不能被认为是一种抗骨质疏松的药物，对骨代谢的影响仍有待于更多的随机对照研究进一步评估[46]。

2.6二甲双胍和其他风湿性疾病 一项队列研究结果显示，二甲双胍的使用降低了多发性骨髓瘤的发生风险，该研究在463例二甲双胍使用者中，观察到13例患者(3%)进展到多发性骨髓瘤，而在1 540例非二甲双胍使用者中，多发性骨髓瘤患者共有74例(5%)[47]。美国食品药品管理局批准药物利托那韦和二甲双胍同时使用能够有效靶向调控多发性骨髓瘤的细胞代谢，以诱导多发性骨髓瘤细胞毒性，杀伤多发性骨髓瘤细胞，这些研究尚不深入，有待进一步研究其分子生物学机制[48]。此外，研究证实，二甲双胍能够抑制硼替佐米诱发自噬的关键驱动因子葡萄糖调节蛋白78，这一发现阐述了新的二甲双胍的药理学机制，同时也为硼替佐米的抗骨髓瘤作用提供了证据[49]。除了上述药物以外，二甲双胍和地塞米松联合治疗可能是多发性骨髓瘤治疗的另一种选择，在这项研究中，研究人员发现二甲双胍主要通过胰岛素样生长因子受体1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制多发性骨髓瘤细胞增殖[50]。

3 小 结

二甲双胍用于治疗2型糖尿病已经超过50年。目前最广泛接受的二甲双胍的核心生物学机制是该药物通过激活AMPK发挥重要的生物学作用。由于二甲双胍与生物体代谢具有高度相关性，因此二甲双胍和很多代谢相关疾病的研究正在全面展开，比如肿瘤。全球疾病负担研究结果显示，自身免疫性风湿性疾病目前持续升高老龄人口的残疾率[27,35,51]，急需寻找更加安全有效的治疗药物。鉴于二甲双胍和自身免疫性风湿性疾病均与代谢相关，其安全性也得到了充分证明，因此二甲双胍可能是新的治疗自身免疫性风湿性疾病的有效药物。尽管如此，目前仍然缺少更直接的证据证明二甲双胍对于治疗自身免疫性风湿性疾病的有效性。此外，仍然有更多药物等待开发应用于自身免疫性风湿性疾病。