儿童遗尿症诊治进展

袁 慧,丁桂霞

(南京医科大学附属儿童医院肾内科,南京 210008)

遗尿症源自希腊词语“Enourein”，指与个人年龄或成熟程度不相符的，在睡眠期间不能自主醒来排尿，睡眠中将尿液排出的行为。世界卫生组织儿童和青少年心理行为障碍分类(第10版)和美国精神疾病诊断和统计手册(第5版)将遗尿定义为儿童(年龄>5岁)排除器质性疾病，仍有尿床[1-2]。美国精神疾病诊断和统计手册(第5版)对遗尿症的定义更具临床意义，指每周2次尿床，且至少连续3个月或严重损害社交、学业(职业)等其他领域的功能，排除使用利尿剂、抗精神病药等药物引起尿失禁或意识丧失等情况[2]。国际小儿尿控协会推荐的遗尿症定义是年龄>5岁，每月≥1次夜间不自主漏尿，且持续时间>3个月[3]。中国儿童遗尿管理协作组采用精神疾病诊断和统计手册(第5版)将儿童遗尿症定义为年龄>5岁，平均每周≥2次夜间不自主漏尿，并且持续>3个月[4]。国际小儿尿控协会根据是否伴有下尿路症状(lower urinary tract symptom，LUTS) 将遗尿症分为单症状性遗尿症(monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE)和非单症状性遗尿症(non-monosymptomatic nocturnal enuresis，NMNE)[5]。此外，还可根据患儿有无6个月以上不尿床期，将遗尿症分为原发性遗尿症(primary nocturnal enuresis，PNE)和继发性遗尿症[6]。现对儿童遗尿症诊治的研究进展予以综述。

1 流行病学及病因

遗尿症常见于学龄儿童。据统计，约有16%的5岁儿童、10%的7岁儿童和5%的11～12岁儿童患有遗尿症[7]。遗尿症男女比例为1.5～2∶1，随着年龄的增长，每年发病率自发减少12%～15%，若不给予治疗有0.5%～2%患儿的遗尿症状可持续至成年[7-8]。

遗尿症的病因可能涉及遗传、生理和心理因素。如果父母一方幼时遗尿，孩子遗尿的风险为43%；如果父母双方均有遗尿，则孩子遗尿风险高达77%[9]。研究表明，大多数遗尿症与常染色体显性遗传有关，只有1/3的病例散发，现已发现第12号、第13号和第22号染色体上的某些位点与遗尿症的遗传性有关[10]。与遗尿症相关的生理因素可能涉及激素分泌水平及神经系统发育方面，如夜间多尿可能与精氨酸升压素(arginine vasopressin，AVP)水平降低以及中枢神经系统对低尿渗透压反应较小有关。对血浆AVP水平的研究发现，23：00～04：00期间，夜尿增多组AVP水平较正常对照组显著降低，提示夜间多尿可能继发于抗利尿激素的昼夜节律紊乱[11]。

关于儿童夜间功能性膀胱容量缩小是否为遗尿症的病因尚存在争议。心理因素一直是影响遗尿症发病的重要因素，同时，遗尿症患儿的神经精神并发症也较常见。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肥胖以及与父母共同睡眠也与遗尿症发病率高有关[9,12-13]。

2 诊 断

遗尿症患者应该接受详细的初步评估，包括病史采集、体格检查和辅助检查等,以指导临床治疗方案的选择。病史采集及排尿日记对遗尿症的诊断十分重要，然而其主观性较强，影响对病情严重程度、遗尿类型等方面的判断，导致不准确的诊断及治疗，因此测量血浆AVP水平对诊断、治疗及预后具有重要意义。

2.1病史采集 详细的病史采集是诊断遗尿症的关键步骤，其主要通过询问患儿监护人,具有较强的主观性。医务工作者应询问患儿日常饮食饮水习惯(包括饮水次数、饮水量、时间点等)、排尿排便习惯(鉴别有无尿频、多尿、便秘等)、遗尿特点(包括有无LUTS、膀胱功能障碍等)、合并症(如注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍等)、社交情况。根据病史可了解症状严重程度，全面掌握患儿病情，协助制订治疗方案。

2.2体格检查 详细的体格检查是诊断遗尿症所必需的，可协助临床医师排除解剖学或神经源性等原因，包括一般检查(血压、体重及身高)、外生殖器检查(有无尿道下裂、包茎)、腰骶椎检查(有无皮肤凹陷、多毛、骶骨发育不良)、简单的神经系统检查(包括肌力、肌张力等)。腹部触诊有助于发现直肠团块和巨大膀胱。

2.3辅助检查 辅助检查是儿童遗尿症诊断的重要步骤，可协助临床医师判断患儿病情，排除可能引起遗尿的其他疾病，指导相关临床治疗，现常用的主要辅助检查包括实验室检查、超声检查、尿动力学检查和其他辅助检查等。

2.3.1实验室检查 所有遗尿的初诊儿童都应完善血常规、血生化、尿常规检查，以排除糖尿病、肾脏疾病、尿崩症、泌尿系感染等引起的遗尿。AVP缺乏与夜间尿床(特别是前半夜)有明显相关性，血浆AVP水平可用于诊断、指导治疗及预后[14]。但由于AVP的不稳定性和血浆半衰期非常短，实验室很难准确测量[15]。和肽素是由39个氨基酸组成的糖肽，是AVP合成过程中的裂解产物，可反映体内AVP水平，随AVP水平的变化而变化，在基础状态下稳定，实验室容易测得，并且在遗尿症严重程度方面有更高的敏感性[16-17]。有关生物标志物的研究已指出，和肽素可作为AVP的替代指标[18]。

2.3.2超声检查 泌尿系超声检查可以发现潜在的泌尿系结构异常，包括肾积水、输尿管积水、输尿管囊肿、膀胱增大等。据报道，超声测量严重夜间遗尿症患儿的膀胱壁厚度与膀胱功能相关性良好，故可作为治疗效果的预测因素[19]。膀胱容量-厚度指数与行为治疗的疗效密切相关[20]。便秘患儿的直肠扩张可能压迫膀胱并降低膀胱容量，增加夜间遗尿的风险，故初步评估时可行超声检查直肠直径[21]。膀胱壁厚度>2.5 mm(膀胱功能障碍)或直肠直径>25 mm(粪便滞留和便秘)，提示NMNE[22]。

2.3.3尿动力学检查 对疑似夜间遗尿合并LUTS的患儿，可常规测量残余尿量和尿流量，减少侵入性尿动力学检查。残余尿>20 mL(膀胱排空不全)可能提示NMNE。流出道梗阻或神经性膀胱引起的功能障碍性排尿可通过测量残余尿量和尿流率来确定[22]。对NMNE或规范治疗半年以上效果不佳的患儿，可选择影像尿动力学检查，以明确是否有膀胱逼尿肌和尿道括约肌协同失调、膀胱输尿管反流及膀胱尿道形态异常等，且对患者的治疗方案制订具有指导意义，如能否加用M受体阻滞剂等。

2.3.4其他检查 其他可能引起遗尿的潜在诱因的检查，如脑电图可排除癫痫，睡眠呼吸暂停综合征可通过睡眠呼吸监测诊断，对于椎管内异常患者常伴有LUTS和(或)下肢症状，建议完善磁共振成像检查。

2.4排尿日记 推荐用排尿日记评估膀胱容量、日间尿失禁以及尿床的频率和严重程度。如伴有日间LTUS，则需完善连续48 h排尿日记[23]。白天排尿日记可以评估最大排尿量，连续7晚完成的夜间排尿日记可评估夜间多尿。大多数MNE患儿夜间尿床可归因于最大排尿量少[小于年龄预期膀胱容量的65%，预期膀胱容量=(年龄+1)×30 mL]、夜间多尿(夜间尿量>130%预期膀胱容量)以及觉醒障碍[24]。如果排尿日记显示存在日间LUTS，说明患者合并膀胱功能障碍，表明遗尿类型为NMNE，应首先选择治疗合并症[25]。

3 治 疗

遗尿症的治疗方法主要包括基础疗法、报警器疗法、药物疗法。临床上，应结合患儿年龄、病史特点、排尿日记及相关检查等选择治疗方案。一般建议在治疗遗尿前首先治疗合并症，如首先治疗便秘或大便失禁，肠道合并症的有效治疗可缓解白天的尿失禁症状[26-27]。此外，对LUTS、膀胱过度活动症的有效治疗可能会终止夜间遗尿。首先治疗合并的LUTS，如膀胱过度活动症的有效治疗可使患儿夜间遗尿好转甚至痊愈，若合并精神心理障碍，往往需要特殊治疗(如共患注意力缺陷多动障碍需药物和行为治疗)，若合并症治愈后夜间遗尿症仍持续存在，可继续按标准治疗MNE。国际小儿尿控协会对遗尿症的治疗效果分为无效(遗尿夜晚数的减少<50%)、部分有效(遗尿夜晚数减少50%～99%)和痊愈(夜间遗尿完全停止)[28]。

3.1基础治疗 国际小儿尿控协会的共识指导方针推荐，将教育和鼓励疗法以及对儿童的行为建议作为一线治疗[29]。临床工作者应加强对患儿家长的教育，讲解关于遗尿症的基本信息，指导家长帮助患儿调整生活习惯，养成良好的排尿、排便习惯。家长应加强与孩子沟通，减轻孩子的心理负担，树立战胜遗尿的信心。有研究发现，以上简单措施可实现15%～20%病例尿床好转，且不需要进一步干预[30]。

3.2遗尿报警器 若患儿排尿日记显示膀胱容量降低或夜间尿量正常，应优先选用遗尿报警器治疗。遗尿症警报治疗具有最高的整体治愈率[31]。遗尿报警器需要坚持使用才能达到理想效果，大多数需要使用8～10周，有些需要更长时间，连续14晚未尿床，可以认为治愈并停止使用[3]。一项对12例7～12岁遗尿症患儿使用遗尿报警器治疗的研究发现，所有成功治疗患儿均显示尿浓度增加，且1/2与治疗后AVP增加有关[32]。报警器疗法具有最高治愈率和较低的复发率，是较为有效的治疗遗尿症的方法。一项涉及1 125例遗尿症患儿的22项随机对照试验发现，遗尿报警器疗法是治疗遗尿症最有效的方法，从长远来看，报警器疗法可能比去氨加压素和三环类抗抑郁药更有效[33-34]。但报警器疗法的应用也存在一些限制，如影响睡眠、难以坚持、季节影响等。日本的一项研究表明，冬季是报警器治疗失败的独立危险因素[35]。

3.3药物治疗

3.3.1去氨加压素 去氨加压素是AVP的合成类似物，作用于肾脏远端小管并可增加水在集合管的重吸收，从而减少夜间尿量生成。在基础治疗效果不佳的情况下，建议完成排尿日记并根据有无LUTS及相关检查区分NMNE和MNE，若患者被诊断为MNE，根据排尿日记，夜尿增多型遗尿症患儿(夜间尿液产生量超过年龄预期膀胱容量的130%)、膀胱容量正常的患儿(最大排尿量大于年龄预期膀胱容量的70%)首选去氨加压素疗法[4]。此外，遗尿报警器治疗失败或不能遵守遗尿报警器疗法的患儿可选择去氨加压素方案，夏令营和短期睡眠预防遗尿也有效。

长期以来，去氨加压素一直是遗尿症治疗的优先选择。一项涉及MNE的前瞻性研究中，去氨加压素单独使用显示出与警报治疗或警报联合去氨加压素相同的效果，并且能同时改善遗尿患儿的睡眠和生活质量[36]。去氨加压素主要有口腔崩解冻干剂、固体片剂和鼻喷雾剂3种剂型。研究表明，去氨加压素口腔冻干剂与食物相互作用较低，药效学优于片剂，且可改善遗尿症的反应性和依从性[37]。由于鼻喷雾剂可导致较高比例的低钠血症，故不推荐使用。

去氨加压素的不良反应很少见，包括腹部不适、恶心、头痛和鼻出血，服药过程摄入大量液体会引起水中毒，伴有低钠血症和惊厥，故去氨加压素疗法要与液体限制相结合，主要禁忌证包括习惯性多饮、高血压和心脏病[6]。去氨加压素的应用已成为MNE的标准治疗方法，但仍有20%～60%的儿童对治疗无反应或对去氨加压素耐药，从而增加了对去氨加压素替代治疗方案的需求[29]。

3.3.2抗胆碱能药物 奥昔布宁、托特罗定和丙哌维林是用于治疗夜间遗尿症的抗胆碱能药物。抗胆碱能药主要通过抑制逼尿肌过度活动治疗白天尿频、尿急以及夜间遗尿症的儿童。一项评估PMNE对去氨加压素难治儿童(有或无报警器疗法)的研究发现，34%的患者存在白天正常的尿动力学和明显的夜间膀胱不稳定性，证实抗胆碱能药在PMNE治疗中的作用[38]。但只有标准治疗失败时才能对PMNE患儿使用抗胆碱能药物，其不良反应主要与药物的抗胆碱能作用有关，包括面色潮红、视力模糊、便秘、震颤、流涎减少等[39]。

3.3.3丙咪嗪 三环类抗抑郁药(如丙咪嗪)已成为一种有效选择，可通过减少溶质清除和增加肾脏尿素和水的重吸收起作用[40]。过量服用丙咪嗪具有心脏毒性，但新的抗抑郁药(如瑞波西汀)无心脏毒性。一项安慰剂对照研究表明，与安慰剂相比，瑞波西汀(4 mg)单药治疗以及与去氨加压素联合治疗的尿床天数显著减少(P=0.002)，证明了瑞波西汀治疗遗尿症的作用[41]。

3.3.4舍曲林 青少年PMNE的治疗过程中，常见去氨加压素等治疗方案的失败，因此需要更新药物，从而获得更好的效果和更少的不良反应。舍曲林是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是较新的夜间遗尿症治疗药物。一项舍曲林治疗25例去氨加压素治疗失败的PMNE患儿的前瞻性研究表明，18例(72%)获得缓解，其中12例完全缓解，6例部分缓解，随访6个月后，16%的患儿复发，且与药物有关的不良事件很少见[42]。舍曲林的不良反应包括睡眠障碍、头痛、震颤、躁动和胃肠不适。因此，需要进一步研究确保舍曲林对遗尿症患者的有效性和安全性。

3.3.5联合治疗 夜尿频繁合并膀胱容量降低或使用警报器治疗患儿可使用去氨加压素联合遗尿报警器。一项比较71例遗尿患儿去氨加压素联合遗尿报警器治疗与单独遗尿报警器治疗的研究显示，27例(76%)联合治疗患儿完全缓解，只使用遗尿报警器治疗的患儿仅有16例(46%)完全缓解，但复发率相似[43]。此外，对疑似合并膀胱过度活动症或夜间排尿次数过多的患儿，排除器质性疾病后可考虑联合使用抗胆碱药物和去氨加压素，有效抑制膀胱逼尿肌过度活动，降低患儿夜间遗尿频率。此外，去氨加压素抵抗患者遗尿的机制可能与夜间前列腺素产生过量有关，故少数对去氨加压素或遗尿报警器治疗方案反应不佳的患儿可建议尝试联合非甾体抗炎药(如吲哚美辛)治疗[44]。

3.3.6中医疗法 中医认为遗尿以虚证居多，实证较少，病位在肾和膀胱。根据遗尿特点主要分为下元虚寒、肺脾气虚、脾肾两虚、心肾不交4种类型，分别给予温补肾阳，固摄止遗、补肺健脾，固摄小便、健脾益肾，固摄缩尿、清心滋肾，安神固脬施治[45]。此外，针刺、艾灸、推拿、穴位贴敷疗法也可用来治疗遗尿。

4 小 结

遗尿是一种复杂的疾病，治疗前需要进行相关专科检查，治疗过程需要医师、家长及患儿积极主动配合才能达到理想的效果。大多数遗尿症患儿的遗尿症状可随年龄增长改善，因此，干预措施应该个体化，并注意对患儿的心理疏导和人文关怀。和肽素似乎是一种有效的AVP生物标志物，可用于诊断、指导治疗及预后。治疗方面遗尿报警器治疗较单独药物治疗的治愈率高，去氨加压素是与遗尿症相关MNE的治疗首选，少数耐药患者可考虑使用抗胆碱能药、丙咪嗪或舍曲林，但后两者的使用需要更多的研究来支持。