养心定悸胶囊联合阿替普酶治疗心源性脑梗死疗效观察*

谢 琛，刘静茹，韩 红，孙木华，侯丽敏

（河北省邢台市第一医院神经内科，河北 邢台 054001）

心源性脑梗死（cardiogenic cerebral embolism，CCE）是指因心源性的栓子（微栓子）经血液循环运行至脑动脉，导致脑动脉局部阻塞，引起相应供血区域脑组织缺血，从而导致脑梗死［1］。因CCE导致的脑梗死约占全部缺血性脑卒中的20%［2］。在导致CCE的栓子来源中，房颤是常见原因，约10%的缺血性卒中和50%的心源性栓塞与房颤有关［3］。与其他类型脑卒中比较，合并房颤的CCE神经功能缺损发病率和致残率更高，且伴有明显胸闷、心悸、气短等不适症状，患者综合危险性更高［4］。溶栓治疗是包括CCE在内的急性脑梗死发病期促进脑梗死半暗带组织周边血流恢复的首选措施，对于适合溶栓的CCE患者至关重要［5］。重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）和尿激酶是目前常用的溶栓药物，可在发病时间窗4.5 h内或6 h内有效改善缺血半暗带脑组织，促进梗死后神经功能的恢复［6］。CCE患者应用rtPA溶栓治疗后，胸闷、心悸、气短等症状仍不能完全改善［7］。养心定悸胶囊是临床常用的治疗心中悸动、气血虚少等症状的药物，具有定悸复脉、益气养血功效［8］。本研究中采用养心定悸胶囊联合阿替普酶溶栓治疗CCE，疗效较好。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合 CCE诊断标准［9］；既往病史、心电图及心脏彩超等检查均证实长期存在下列心脏疾病，心房颤动（阵发性或持续性或永久性）、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、心肌梗死等；年龄40～80岁；发病时间不短于30 min，且发病时间窗在6 h以内；既往无明显肝肾功能异常及相关药物禁忌证；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4～25分。

排除标准：确诊为脑出血；3个月内存在卒中发病史或既往卒中遗留有明显神经功能障碍；6个月内患明显出血性疾病；合并重度房颤外的其他类型心律失常、严重心力衰竭、重度心肺功能不全；严重肝、肾功能不全；血小板水平或凝血功能异常。

病例选择与分组：选取医院神经内科2014年3月至2016年12月就诊的CCE患者101例，随机分为对照组（48例）和观察组（53例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均给予吸氧、营养脑神经、抗血小板聚集、降颅压等常规治疗。对照组患者给予注射用阿替普酶（德国勃林格殷格翰公司，国药准字S20110051，规格为每支 20 mg）0.9 mg ／kg（最大剂量为 90 mg）静脉滴注，首剂量10%在最初1 min内静脉注射，其余剂量持续静脉滴注1 h，用药期间及用药24 h内应严密监测患者的病情变化。观察组患者在对照组基础上加用养心定悸胶囊（石药控股集团河北永丰药业有限公司，国药准字Z19991082，规格为每粒 0.5 g）口服，每次 4 g，每日 2次。高血压患者根据血压情况口服酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025391，规格为每片25 mg）每次25 mg，每日1次，晨服；高血脂患者给予阿托伐他汀钙片（辉瑞爱尔兰制药有限公司，国药准字J20120049）每次20 mg，晚餐后服用；糖尿病患者根据血糖情况给予盐酸二甲双胍片（天津飞鹰玉川药业有限公司，国药准字H12020212，规格为每片0.25 g）每次0.25 g，每日2次。两组均以20 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：患者溶栓后24 h复查头颅CT或MRI，观察颅内出血发生率；分别于治疗前及治疗后行心电图检查；分别于治疗前及治疗后60 d清晨采取空腹静脉血各8 mL，利用高速低温离心机，3 000 r／min离心，分离血清；采用日本7150型全自动生化分析仪检测血清D-二聚体、N末端B型脑利钠肽原（NT-proBNP）水平。分别于治疗前及治疗后 12 h，24 h，7 d，20 d，60 d 采用NIHSS评分量表［9］评价患者神经功能变化；分别于治疗后 20，60 d 进行改良 Rankin 评分（mRS）［10］，评价其后遗症期神经功能；中医临床证候评分［11］；以胸闷、心悸、气短等症状发作频率、持续时间等在治疗前和治疗后60 d时进行评分。

表1 两组患者一般资料比较（X±s）

临床疗效［11］：显效，静息心电图恢复正常；有效，静息心电图ST段下降，治疗后回升1.5 mm以上，但仍未恢复正常，或主要导联倒置T波变浅达50%以上，或T波由平坦转为直立，或房颤心律好转50%以上；无效，静息心电图与治疗前基本相同。前两者合计为总有效。

不良反应：记录两组患者治疗过程中的血常规、肝肾功能及症状性颅内出血、牙龈出血等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件处理。计量资料以X±s表示，行t检验；计数资料以率表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。患者治疗过程中，对照组出现症状性颅内出血3例，少量牙龈出血9例，不良反应发生率为25.00%（12／48），观察组分别发生4例和 12例，不良反应发生率为30.19%（16／53）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.338，P＝0.561＞0.05）。

3 讨论

CCE占全部急性缺血性脑卒中20% ～25%［12］，持续性或阵发性房颤、各种类型心脏瓣膜病、风湿性心脏病、感染性心内膜炎及心肌梗死等与CCE发病密切相关［13］。溶栓治疗是CCE患者急性发病期最重要的治疗手段，可有效清除血栓栓塞，短时间内恢复血流供应。目前常用的溶栓药物有rtPA和尿激酶［14］。阿替普酶是rtPA类型中最具代表性的药物，也是目前唯一批准并被推荐于治疗急性缺血性脑卒中的一线药物［15-16］，具有较强的针对纤维蛋白的特异性，能特异性与血栓栓子表面的纤维蛋白结合，导致纤溶酶形成，使血栓溶解［17］。但脑梗死急性期应用阿替普酶溶栓，有少许患者发生颅内出血，溶栓后1周内颅内出血的发生率甚至可达7.7%，在一定程度上限制了其后续的抗栓治疗，影响神经功能恢复［18-19］。养心定悸胶囊是临床治疗心悸、胸闷的常用药物，出自医圣张仲景《伤寒论》中名方炙甘草汤，由炙甘草、阿胶、红参、生地黄、麦冬、黑芝麻、大枣、桂枝、生姜等组方，具有益气养血、定悸复脉之功效［20］，可明显改善快速性心律失常症状，毒副作用小，安全性高，可缓解病毒性心肌炎导致的心律失常，改善胸闷、气短症状［21-22］。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］

表3 两组患者血清 D-二聚体、NT-proBNP水平比较（X±s）

本研究结果显示，养心定悸胶囊联合阿替普酶静脉溶栓治疗CCE的总有效率明显高于单纯采用阿替普酶（P＜0.05），提示两药联用对改善CCE患者的心电图表现效果显著，可能是养心定悸胶囊发挥养心血、通血脉的作用，进一步巩固了阿替普酶的药效。治疗后，两组NIHSS 评分均显著改善，且 12 h，7 d，20 d，60 d 时观察组患者评分均较对照组降低（P＜0.05），提示两药联用能从发病早期开始有效保护CCE患者的神经功能。且在CCE恢复期（治疗后20 d，60 d），观察组的mRS评分也显著低于对照组，说明两药联用有利于患者预后。可能是因为养心定悸胶囊中含有的红参、桂枝，具有补气通阳活血通脉、改善脑部循环的功效，且方中的大枣、黑芝麻、红参等滋补肝肾，而中医理论认为，肾精充足则脑发育健全，因此两药联用对改善梗死灶周边供血，恢复神经功能疗效更显著［23］。

表4 两组患者NIHSS和mRS评分比较（X ± s，分）

表5 两组患者中医临床证候评分比较（X ± s，分）

NT-proBNP作为近年新发现的血清生化标志物，已成为CCE早期诊断的热点，被认为是最具前景的诊断标志物［24］，其在急性脑卒中，尤其是合并房颤时其血清水平明显增高。D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，是反映纤溶系统激活的生物学标志，其血清水平上升，提示血栓形成和纤溶系统的激活，是CCE发病的主要危险因素［25］。本研究结果显示，治疗后，两组血清D-二聚体、NT-proBNP水平均较治疗前降低，且观察组上述指标均显著低于对照组（P＜0.05）。提示两药联用更有利于血栓溶解，靶向作用更明显。养心定悸胶囊中，阿胶独有的聚负离子基可有效调节凝血功能，调节D-二聚体发挥抗凝作用，从而调节CCE梗死灶周围血供［26］。两药联用可显著改善患者胸闷、心悸、气短症状，且安全性较好，说明养心定悸胶囊可从养心血、滋心阴、振心阳等方面加强阿替普酶的药效，有利于CCE患者临床症状的改善。

综上所述，养心定悸胶囊联合阿替普酶静脉溶栓能显著改善CCE患者的神经功能缺损程度，减少血栓形成，改善临床证候，安全有效，值得临床推广。